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脑出血的研究进展

时间:2006-11-26栏目:特种医学论文

[关键词] 脑出血

健康网讯:

      张苏明 殷小平



   华中科技大学同济医学院临床神经医学研究中心、



     附属同济医院神经内科 (430030) 







    脑出血发病率、死亡率和致残率均较高,但目前为止尚无肯定、有效的治疗方



法,同时对基础研究也远远地落后于脑缺血。近年来脑出血的研究又有新进展,结



合国内及我中心近年来的工作对脑出血系列研究综述如下。











一、 脑出血的动物模型



    自20世纪60年代开始,就有脑出血动物模型,种类较多,运用的动物有狗、猫



、猪、兔、猴、猿、狒狒及啮齿类等,常用的主要有四大类型,不同的类型均有各



自的特点和应用范围。







    1.注入胶原酶



    该方法是在立体定位下用微量注射泵向脑组织中注入VII型胶原酶溶液,引导



脑出血。胶原酶是一种金属蛋白酶,能够分解细胞间基质和血管基底膜上的胶原蛋



白,破坏血脑屏障。血管壁受损后引起渗血,血液逐渐集聚,约4h出血区融合成血



肿。血肿的大小由胶原酶的量决定。1990年由Rosenberg等首先报道,注入0.5U凝



血酶于200~300克SD大鼠的尾状核。1998年Clark等注入0.07U胶原酶于26~36g的



雄性Swiss albino小鼠尾状核内制成脑出血模型。该模型操作简单,所产生的出血



大小、形态及部位基本一致,重复性好。但需要一段时间才能产生出血,出血区为



弥散性渗血区,与临床自发性脑出血的血肿性状不同。Chesney认为该模型适于脑



出血后神经功能恢复的研究和治疗方法的评价,不宜用于血肿的演变、血肿及其分



解产物的作用研究。我们已进行了这种模型的基础研究。







    2.直接注血



    有注入动脉血,亦有注入静脉血。1994年Yang等在立体定位下将100μL新鲜的



自体动脉血注入250~350g的SD大鼠尾壳核内,制成自体血脑出血模型。该模型的



关键是:应以较低压力(<100mmHg)缓慢(5min)注血以控制血肿大小一致。199



6年Wagner等采用6~8Kg的乳猪,在全麻、气管插管、呼吸机通气、股动脉插管取



血及监测血压、血气等条件下,用三通开关分别连接立体定向插到尾状核,从股动



脉抽取10mL自体血注入肝素化的硅胶管后,15min左右将1.7mL血液,制成脑叶出血



模型。该模型对小动物难控制血肿的大小,大动物相对好操作;比较接近人脑出血



的病理过程,适用于脑水肿的形成及其性质、继发性脑白质损伤和干预措施的研究



。同时注入了少量的肝素抑制凝血酶的作用可减轻脑水肿,因此多认为脑内注射不



抗凝的自体血更能模拟人体ICH的病理生理变化,但因血液凝固增加操作难道。该



模型的优点是:(1)猪脑体积大、沟回深、白质发育好,健康状态一致、费用较



低。(2)产生的出血量是啮齿大鼠脑出血模型的20~30被。(3)猪白质体积较大



,血肿中的血清析出能够在血肿周围聚积促发脑水肿。我们制作该模型的体会是注



血压力应均匀,分次注血,注血后等几分钟再拔注血管可以减少脑室出血和蛛网膜



下腔出血的发生。







    3.自发性高血压动脉硬化性脑出血



    自发性高血压动脉硬化性脑出血模型(SHPsp)是目前研究脑出血最理想的模



型,发病机制和病理生理过程与人脑出血非常接近,但它有严格的遗传局限性,饲



养困难,易变种或断种。广州的黄如训等用直径为0.3mm的银夹钳夹80~100g SD大



鼠的双侧肾动脉(RHRsp),制作出一种易卒中肾性高血压大鼠模型;61.8%的大鼠



自发产生脑梗死、脑出血、蛛网膜下腔出血和混合性卒中。这两种模型的卒中类型



和部位不易控制,出血量无法控制,使实验研究的标化困难,增加了实验难度。S



HPsp因价格昂贵、来源困难而应用受限。RHRsp易于建立、价格低廉、无遗传缺陷



,无须人工诱导,可用正常大鼠作对照,但自发性脑出血发生率较低。







    4.脑内注入填充物



    其原理是利用立体定向手术在脑内植入一些惰性物质如微气囊、油和石蜡的混



合物来模拟血肿的占位效应。20世纪80年代常用给动物脑内埋入微气囊的方法来研



究ICH时周边组织的病理变化。Nath等发现大鼠脑内置入25μl的微气囊可导致皮层



的缺血性损害, Mendelow等发现微囊置入引起的脑损害不及自体血明显。可见微气



囊法只是达到颅内占位效应,用于研究灶周继发性脑缺血损伤、颅内压的相关研究



较好,不能模拟ICH的病理生理过程,现已较少采用。











二、脑出血后灶周水肿的性质



    脑出血后灶周水肿的形成机制较复杂,结合国外以及同济医院近年来的研究结



果在以下方面有较肯定的结论。







    1. 血块收缩、血清成分析出是形成超早期血肿周围病灶的主要原因



    在国外及我们的研究中均发现脑出血后1-4h内2/3的患者头颅CT显示血肿周围



的低密度病灶,传统观念认为这种病灶是快速出现的血管源性或细胞毒性水肿,但



很难想象在如此短的时间里会形成明显的脑水肿。有学者发现猪脑叶出血后1h血肿



灶周即可检测到血清成分,但BBB完整。在我们对患者及猪脑出血超早期的动态MR



研究中发现,超早期T1、T2可显示灶周的水样信号,DWI显示灶周ADC值升高,但电



镜未发现血管内皮细胞开放,3h之内Evan’s蓝不能通过BBB而出现在灶周组织,即



超早期无血管源性脑水肿的证据。同时尚发现中等量的出血灶周无ADC值的降低,



说明不存在细胞毒性损害。当脑内注射肝素抗凝的血液时则不形成在超早期不形成



这种灶周病灶,这些结果均提示这中水样物质是血块收缩释放出的血清成,而非真



正意义的脑水肿。此外我们在临床微创血肿引流术中发现,当穿刺针位于血肿周边



时常常可以引流出较多的淡红色以及半固态的血液,而位于血肿中心时引流效果差



,须借助于尿激酶的溶解作用,因此对此病灶形成机制的阐明对微创血肿引流治疗



有指导意义。







    2. 脑出血后灶周以血管源性水肿为主,仅在大量出血时存在细胞毒性损害



    长期以来,由于研究方法、观察时机、动物模型等的不同,对脑出血后灶周水



肿性质的研究存在较多的争议。随着PET、功能性磁共振等先进设备的应用,可在



体动态观察灶周组织的代谢、血流变化,为脑水肿性质的研究提供了新的研究手段



。在我们的研究中发现,猪中等量的脑叶出血后1-7d灶周仅见血管源性水肿,灶周



组织的1H-MRS研究也未看到明显的乳酸峰;但大量出血时灶周可看到ADC值升高与



降低并存现象,波谱分析发现不管是在发病后60min内或24h均可看到灶周组织典型



的乳酸双峰,以上结果说明脑出血后灶周以血管源性水肿为主,但大量出血时同时



存在细胞毒性水肿,这与国外的临床个例报道相吻合。



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