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β受体阻滞剂治疗充血性心力衰竭

时间:2006-11-26栏目:药学论文

[关键词] 心力衰竭 β受体阻滞剂

健康网讯:

    袁 伟   710043陕西省西安市北方医院心内科 



 



  心力衰竭是一种复杂的临床综合征,认为心衰只是由于某种因素造成泵功能低



下的理论受到很大挑战,现在认为心衰主要改变是心室结构的改变 [1]  ,心室



重塑是心衰的基本特征 [2]  ,也是心衰发病的重要决定因素 [3]  。由此,



心衰的治疗已从短期的药物措施转变为长期的修复性治疗,目的就在于改变衰竭心



脏的生物学性质 [4]  。







1 β受体阻滞剂治疗心衰的依据







    1.1 心衰时,β肾上腺素能受体的改变 人体心肌细胞有β 1 、β 2 、α 1



 3种肾上腺素能受体,正常时β 1 :β 2 约为80:20。β受体与心交感神经末梢释



放的去甲肾上腺素(NE)结合后,通过刺激性G蛋白(Gs)介导,激活腺苷酸环化



酶(Ac),使胞浆中ATP转化为cAMP,继而激活相应蛋白激酶,使细胞膜钙离子通



道开放,增加心肌细胞内钙离子浓度,达到正性变时、正性变力及正性传导效应。



出现CHF时,β 1 受体下调,α 1受体上调,使β 1 :β 2 :α 1 约为2:1:1,β



受体与G蛋白脱耦联,β受体蛋白激酶上调,抑制性G蛋白(Gi)活动增强,以及腺



苷酸环化酶(AC)功能下降。有研究发现心衰病人血浆去甲肾上腺素水平明显高于



正常人 [5]  ,并且去甲肾上腺素水平越高,预后越差 [6]  。心肌细胞暴露



于高浓度去甲肾上腺素下,是β 1 受体下调的主要原因,β 1 受体与Gs蛋白间出



现功能性失耦联,不能激活Ac,表现为受体质的下降;同时,失耦联的β 1 受体移



位进入心肌细胞内,待去甲肾上腺素对β 1 受体刺激解除,再重新回到心肌细胞



膜,耦联成为完整的复合体,表现为β 1 受体的可逆性下调,但如果去甲肾上腺



素持续高水平,对移入心肌细胞内的β 1 受体造成破坏,导致β 1 受体量的减少



 [7]  。







  1.2 交感神经过度兴奋对心肌细胞的影响 心肌细胞出生后即停止分裂,蛋白



质合成速度也很慢。当心脏超负荷时,交感兴奋性持久增强,很多蛋白转为胚胎型



异构蛋白,加速蛋白合成,这种胚胎型基因的再表达,使某些正常基因的表达发生



不正常改变 [8]  ,促进心肌细胞凋亡,降低心肌收缩功能,改变心肌细胞形态



等,可能参与心室重塑。高浓度去甲肾上腺素长期刺激促进末期分化的心肌细胞生



长,造成心肌缺氧状态,其间α 1 、β 1 受体参与心肌细胞凋亡,可能与心衰进



展有关 [9]  。







    另外,高浓度的NE具有直接细胞毒性 [10]  ,可能是高浓度NE引起心肌细



胞膜钙通道的大量开放,钙离子内流,过度激活细胞内的SERCA2,形成细胞内钙超



载,引起细胞能量缺乏,线粒体损害,导致细胞坏死,心肌细胞数量减少。交感神



经过度激活,引起肾素过度分泌,使全身及组织的肾素-血管紧张素-醛固酮系统(



RAS)激活,进一步使交感活性增强。增强了心肌细胞凋亡坏死,又因为胚胎型基



因表达使心肌细胞适应性不良性肥大,同时又刺激心脏成纤维细胞的DNA和蛋白质



合成,促进心肌间质纤维化,造成毛细血管密度下降及氧弥散距离加大,加重心肌



缺血和心脏负荷,使心脏外型改变,表现为心室腔扩大,心室壁增厚及心室腔呈球



形化。这是CHF发生发展的基本特征。此外,心肌间质纤维化可造成心肌电传导的



各向异性增加,使冲动传导不均一、不连续;同时,心肌交感神经分布不均匀,为



折返激动的形成提供了条件,高水平去甲肾上腺素使细胞自律性增强,室颤阈值降



低,通过兴奋β 2 受体,使钾离子进入细胞内,造成低血钾,促进室性心律失常



发生,这些均可以使病变心肌原有的心律失常和折返激动恶化,引起猝死 [11]



  。







2 β受体阻滞剂治疗心衰的机制







    主要通过以下方面来改善心室重塑,改善患者心功能:(1)降低交感神经过度



兴奋,降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用及解除冠脉痉挛;降低心率,减少



心肌氧耗,改善舒张期充盈和顺应性 [12]  ,改善心肌缺血和能量缺乏,从而



减少室颤等恶性心律失常的发生。(2)通过抑制心肌细胞膜上cAMP,防止心肌细



胞内钙离子超载,减轻心肌细胞损伤,有利于阻止心室重构 [13]  ;(3)阻断



由β 1 受体和(或)α 1 受体介导的心肌细胞凋亡;(4)抑制RAAS,减少钠潴留



,降低心脏负荷,同时减少血管紧张素对心肌的损害;(5)与儿茶酚胺结合,使进



入胞浆的β 1 受体重新回到心肌细胞膜上,增加受体密度,使β 1 受体可逆性下



调解除,恢复β 1 受体功能 [14]  。







3 临床试验    







  目前,β受体阻滞剂有3种:(1)非选择性β受体阻滞剂,以普萘洛尔为代表



;(2)选择性β 1 受体阻滞剂,以美多洛尔、比索洛尔为代表;(3)兼有β 1 、



β 2 和α 1 受体阻滞作用,代表药物为卡维地洛、布新洛尔。







    大规模的随机、双盲、安慰剂对照试验证实,应用β受体阻滞剂治疗心衰(同



时患者均接受标准的ACEI,利尿剂和或地高辛治疗),可显著降低心衰病人的住院



率和病死率。在比索洛尔对心功能不全的研究(CLBIS-Ⅱ) [15]  ,所有患者



NYHA-FC均在Ⅲ~Ⅳ级,平均左室射血分数(LVEF)27%;50%为缺血性心脏病,12%



为扩张型心肌病。 结果显示:比索洛尔组总病死率较安慰剂组下降33%(P<0.01)



,心血管病病死率9%低于安慰剂组(13.3%)(P<0.01),总住院率也明显减少(



P<0.01)。在住院和死亡观察终点,结果相同,猝死率治疗组4%,安慰剂组6%(P



<0.01)。在被迫停止试验者中,两组差异无显著性。







    以美多洛尔为治疗的MERIT-HF中 [16]  ,患者NYHA-FC为Ⅱ~Ⅲ级,2/3为



缺血性心脏病,平均LVEF28%,结果表明:美多洛尔组与安慰剂组相比总病死率下降



34%(P<0.01),心血管病病死率、猝死率均明显下降,安慰剂组病死率为11%。在



两组中,因为心衰加重被迫终止试验者,安慰剂组高于美多洛尔组。







    在卡维地洛治疗CHF的研究(U.S)中 [17]  ,患者NYHA-FC为Ⅱ~Ⅲ级,左



室射血分数(LVEF)<35%,患者中半数为缺血性心脏病,另一半为非缺血性扩张型



心疾病,男性占77%。治疗结果比较:在年龄、性别、心衰病因、LVEF、运动耐量等



变量分析差异无显著性,卡维地洛使因心脏事件所致病死率下降65%,并且主要表



现在猝死和进行性心衰导致的死亡方面;住院率下降27%(P<0.05),减少死亡或心



血管事件住院率38%(P<0.01)。

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