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雄激素非依赖性前列腺癌的研究进展

时间:2006-11-26栏目:临床医学论文

[关键词] 雄激素 前列腺癌

健康网讯:

     宋明山 邢念增   







  前列腺癌(PCa)是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤之一。随着我国人口老龄



化及诊断水平提高,PCa发病率也有明显增高趋势。临床应用前列腺特异抗原(PS



A)检测后,PCa的检出率大大增加。对于局限性PCa,应用放射和外科手术治疗取



得较好的疗效,但对有转移的PCa却缺乏有效的治疗措施。1941年Huggins和Hodge



s首先发现PCa细胞依赖雄激素刺激生长,提出雄激素阻断治疗PCa,手术或药物去



势成为晚期PCa治疗的金标准。但雄激素完全阻断治疗却难以防止PCa疾病的进展,



部分患者会发生对雄激素治疗不敏感。临床上,通常将应用雄激素完全阻断但疾病



仍有进展的前列腺癌称为雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)。本文对AIPC的发病机



制及治疗的研究进展予以综述。







    1 雄激素非依赖性前列腺癌发病机制







    前列腺癌为一异质性疾病,其由雄激素依赖性向雄激素非依赖性转变的机制尚



不十分清楚,研究着重于以下几方面。







    1.1 雄激素受体(AR)突变与AIPC AIPC的发生与AR突变的关系密切,AR在AI



PC发展过程中并没有消失 [1,2]  ,而且在雄激素祛除治疗后复发的PCa中AR反



而有扩增 [3,4]  ,因而推测AR水平的提高能使肿瘤细胞在雄激素低水平的环



境中生长。但Radmayr等 [5]  研究证明AR的突变能够破坏AR的功能或使之减低



,导致靶器官丧失对雄激素反应能力,从而引起雄激素完全或部分不敏感性PCa。



AR的突变能显著影响PCa的进展,Marcelli等 [6]  发现,同原发肿瘤相比,在



有转移的PCa中AR突变的频率较高。迄今为止,已经证明有几种突变影响AR的功能



。在雄激素依赖性PCa细胞株研究中发现配体结构区T877A点突变能改变AR的功能,



这样不仅雄激素,而且孕激素、雌二醇等都能激活AR,甚至非固醇类抗雄激素制剂



亦能激活AR [7]  ,这使雄激素去除治疗AIPC无效。T877A点突变在晚期PCa中也



被证明存在 [8,9]  。其他被证明能影响AR功能的点突变有V715M [10]  ,



L701A [11]  等。







    1.2 信号传导系统与IAPC 前列腺细胞的增殖、存活依赖于生长因子、细胞外



基质和其他刺激物产生的信号激活细胞边缘受体。这些信号被依次传递至细胞核内



,导致转录因子的激活,从而提高或降低调控细胞增殖、分化和凋亡的基因的表达



水平。其中这些信号的改变,都能影响细胞的增殖、分化和凋亡,使PCa向AIPC发



展。







    1.2.1 雄激素受体信号 研究表明AR可能为与DNA作用的受体复合物的一部分,



这一受体复合物内许多辅因子、雄激素共激活因子,能增强或能抑制AR的转录活性



。AIPC的发生与AR的过度表达有关已得到证明,而AR的过度表达与不同的生长因子



及细胞因子激发有关已在AIPC细胞中得到证明,这些因子包括表皮生长因子(EGF



),胰岛素样生长因子-1(IGF-1),角质细胞生长因子(KGF),和白介素-6(I



L-6) [12,13]  等。已有研究表明AR可不依赖雄激素与蛋白激酶信号 [14,



15]  和受体酪氨酸激酶信号(RTK) [16]  相互作用。Craft等 [17]  研究



表明Her2/neu在雄激素缺乏的状态下能过度表达,并且在AIPC细胞中能激活AR,而



这种激活不能被氟他胺阻断,提示由Her2/neu酪氨酸激酶激活所激发的信号能提高



AR的反式激活功能。同样,Signoretti等 [18]  发现雄激素依赖性PCa向雄激素



非依赖性转变时,Her2/neu表达提高。另外,AR的复因子和共激活因子的变化也能



影响AR的功能,这一点已经在体外PCa的研究中得到证明 [19,20]  。Hellawe



ll等 [21]  应用胰岛素样生长因子受体-1(IGF-1R)反义寡核苷酸或反义RNA转



染人AIPC细胞株DU145,并应用顺铂、米托蒽醌(mitoxantrone)、紫杉醇(pacl



itaxel)处理后培养表明能显著抑制IGF-1R蛋白表达水平,提高细胞对化疗药物的



敏感性,进一步表明下调IGF-1R能提高药物诱导的细胞凋亡。这些研究表明信号传



导系统在AIPC的发生过程中起着重要的作用,通过阻断这些信号的传导而抑制AR的



活化,能够起到治疗的疗效。







    1.2.2 受体酪氨酸激酶(RTKs)信号 RTKs包括许多生长因子受体(GFR):EG



F受体、PDGF受体、VEGF受体、FGF受体等。一般细胞外信号(GFs)与靶细胞膜上



相应RTK结合,激活膜内相应的酪氨酸激酶(TKs)进入细胞内,再通过胞浆第二信



号传导分子间的相互作用传至核,调控细胞增殖、转化及其它细胞反应,维持细胞



正常的生态平衡。在GFs信号传递链锁中的任何改变(包括在一GF或RTK改变),均



可导致生长异常或无控增殖。RTKs的过度表达能影响细胞的存活和生长。有研究表



明表皮生长因子(EGF)在PCa中表达,PCa由激素依赖性向非激素依赖性转变时其



表达水平提高有关 [22,23]  。Sirotnak等 [24]  研究证明应用表皮生长因



子受体酪氨酸激酶抑制剂ZD1839能够显著抑制AIPC细胞的生长,联合应用bicalut



amide抑制效果更加明显,也证明了受体酪氨酸激酶在AIPC的发生及治疗中的重要



价值。







    1.2.3 凋亡调节异常 近来不少学者从凋亡的角度研究了AIPC的发生机制。去



势后,绝大多数前列腺上皮细胞和雄激素依赖性肿瘤细胞可发生凋亡,但却不能引



起AIPC细胞的凋亡。Bcl-2是一种抗凋亡基因,其过度表达可以抑制细胞的凋亡而



阻碍或延迟正常细胞分化,有助于肿瘤的发生。正常前列腺中Bcl-2只在基底内皮



细胞有少量表达,而在不同分期的PCa及激素治疗后转移的PCa中表达广泛 [25]



  。Raffo等 [26]  应用免疫组化技术发现,在正常人前列腺分泌上皮无Bcl-2



蛋白表达,而在PCa,尤其是AIPC,其表达显著增高。当PCa细胞系LNCaP被Bcl-2的



cDNA转染移植于裸鼠后,肿瘤的形成时间缩短,生长不再依赖雄激素。一些抗肿瘤



药物如泰素(paclitaxel)和长春花碱(vinblastine)通过诱导Bcl-2磷酸化而使



之失活,致使凋亡发生,对AIPC的治疗有一定的效果。







  2 AIPC的治疗研究进展







    AIPC细胞生长不依赖雄激素,因此单独激素治疗的疗效不佳,需要非特异治疗



,包括化疗、放疗及基因治疗途径的配合。







    2.1 抗雄激素撤除和再次激素治疗 1993年Kelly和Sc

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