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同型半胱氨酸与慢性肾功能衰竭

时间:2006-11-26栏目:临床医学论文

[关键词] 慢性 肾功能衰竭 同型半胱氨酸 发病机理 治疗

健康网讯:

      唐韵(综述) 路建饶(审校)上海市静安区中心医院肾内科 200040 







    【摘要】高同型半胱氨酸(Hcy)血症已成为心血管疾病高发的独立危险因素



之一,在慢性肾功能衰竭(CRF)患者中发生率高。Hcy通过内皮毒素作用、刺激血



管、心肌平滑肌细胞增殖、心肌细胞钙超载、血栓形成、干扰谷胱甘肽合成、影响



体内转甲基化反应等引发心血管事件。补充大剂量叶酸、B族维生素、采用充分高



效透析及肾移植是治疗CRF患者伴Hcy血症的有效措施。







    在慢性肾功能衰竭患者中,心血管疾病(CVD)的发生率较普通人群高10-20倍



,是常见的并发症和主要死因之一[1]。终末期肾衰(ESRD)患者CVD的高发原因仅用



一些传统的危险因素如:高血压、贫血、糖尿病、高胆固醇血症、吸烟、继发性甲



状旁腺功能亢进等是很难完全解释,现已发现还存在另一些非传统致病因素,如高



同型半胱氨酸(Hcy)血症等[2]。CRF患者普遍存在高Hcy血症,其发生率是正常人



的33倍[3],血浆Hcy每增加1μmol/L,血管通路栓塞的危险增加4.0%[4],心血管



事件(CVE)的危险性就增加6%[5]。高Hcy血症已被广泛认为是引起动脉粥样硬化



,增加CVE的独立危险因素[1-13]。







1.同型半胱氨酸的代谢



    1.1 存在形式



    Hcy又称高半胱氨酸,是一种含硫氨基酸,不属于组成蛋白质的20种氨基酸,



体内不能合成,只能来源于蛋氨酸的分解代谢。正常人体内游离Hcy很少,一般是



以蛋白结合形式存在,前者占20%,后者与清蛋白结合,占70-80%。



    1.2 代谢过程



    Hcy是甲硫氨酸的中间代谢产物,在体内由甲硫氨酸转甲基后生成,有两种途



径。再甲基化途径:约有50%Hcy在蛋氨酸合成酶的作用下,以维生素B12为辅因子



,以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体,发生再甲基化,重新合成蛋氨酸。这一反应中



的甲基供体(N-5甲基四氢叶酸)是由N-5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)作



用于N-5,10-亚甲基四氢叶酸形成的。



    转硫途径:另外约50%的Hcy经转硫途径不可逆生成半胱氨酸和α酮丁酸,此过



程需维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶和甲硫氨酸合成酶参与。







2.影响Hcy代谢的原因



    正常人体内Hcy含量很少。多种原因可引起Hcy在体内的蓄积,主要涉及到遗传



、营养、药物及肾功能等因素[3]。



    2.1 遗传因素



    近年来发现MTHFR基因C677T存在多态性,且这种多态性可导致酶活性的降低,



影响叶酸的活化,从而导致血Hcy水平的升高。TT型患者的血浆Hcy水平显著高于C



C型患者。研究还发现编码蛋氨酸合成酶、胱硫醚β合成酶的基因发生突变也可能



会导致高Hcy血症的发生。



    2.2 营养因素



    摄入的B6、B12、叶酸等维生素不足会造成获得性Hcy代谢障碍。因为维生素B



6是胱硫醚β合成酶和胱硫醚γ裂解酶的辅酶,当体内维生素B6缺乏,会使这两种



酶的合成发生障碍,继而引起Hcy在体内的积蓄;维生素B12是N5-CH3-FH4转甲基酶



的辅酶,而N5-甲基四氢叶酸则是体内甲基的间接供体,两者的缺乏使N5-CH3-FH4



上的甲基不能转移,阻碍蛋氨酸的再生成,同时造成Hcy的蓄积。



    2.3 药物、疾病因素



    应用某些药物如抗肿瘤药物氨甲喋呤及利尿药等、某些疾病如硬皮病和慢性肾



功能不全等均能使血浆Hcy浓度增高。



    2.4 肾功能因素



    肾脏本身是引起高Hcy血症的重要原因之一。肾脏在Hcy的代谢清除中发挥了关



键的作用,正常人每天产生约15-20mmol的Hcy,其中大部分在细胞内分解代谢,只



有约1.5mmol的 Hcy释放到血浆中,通过肾脏的摄取和代谢,血浆中70%的Hcy得到



清除。另外,Hcy代谢有关的酶如胱硫醚β合成酶、甲基转移酶、MTHFR等均存在于



肾组织内。肾功能受损时,这些酶缺乏或活性丧失均可导致代谢通道受阻,致血中



Hcy累积[3]。肾功能是一项决定血循环中Hcy含量的重要指标,血肌酐值并不能精



确的反映肾功能衰竭的真实程度,但有研究[4]表明,Hcy水平甚至比血肌酐水平更



能反映肾功能的程度。Hcy与年龄正相关,而肾功能与年龄负相关。







3.同型半胱氨酸毒性的可能机制



    3.1 氧化和亚硝化反应产生内皮毒素作用



    研究显示Hcy能发生氧化而形成同源二聚体结构或混合性二硫化物,产生羟自



由基、过氧化氢等氧自由基,促使脂质过氧化发生;引起蛋白质损伤,酶、受体功



能障碍,以及诱导产生应激蛋白,清除氧自由基酶的活性降低。一氧化氮合成酶受



到抑制,内皮依赖性血管舒张因子(EDRF)产生减少,生物活性下降,使内皮依赖



性血管扩张作用严重受损。内皮细胞表型发生改变,干扰纤溶酶原激活物的结合位



点。改变内皮细胞基因表达[5],诱导细胞凋亡。



    3.2 刺激血管、心肌平滑肌细胞增生



    Hcy可直接诱导血管平滑肌细胞增殖[6]。在体外实验中,Hcy诱导血管平滑肌



细胞增殖,刺激血管平滑肌合成和分泌胶原,促进氧自由基生成,并通过信号传导



方式,干扰血管平滑肌细胞的正常功能,导致动脉舒张功能障碍。



    实验[7]发现体外培养的SD乳鼠心肌细胞经Hcy刺激后,细胞DNA合成和细胞蛋



白质含量均明显增加,并呈剂量与时间依赖性。说明Hcy还有促进心肌细胞增殖的



作用。心肌细胞增殖至心肌肥大,可致心功能衰竭和恶性心律失常,为致死的重要



危险因素。



    3.3 促使心肌细胞钙超载



    心肌细胞内钙稳定是维持心肌细胞正常功能和代谢的基础条件。心肌细胞钙超



载可引起心肌缺血、心肌梗死、心肌缺血再灌注损伤以及心肌细胞增殖等病理变化



[6]。有研究[7]发现在培养的大鼠心肌细胞上观察到Hcy以剂量依赖方式增加心肌



细胞[Ca2+],提示Hcy能促进心肌细胞内钙离子浓度的升高。



    3.4 酰化反应参与血栓、动脉粥样硬化形成



    Hcy在甲硫氨酰-tRNA合成酶的催化下能形成Hcy-AMP,Hcy-AMP在酶的作用下能



发生分解形成具有环硫酯结构的Hcy thiolactone。该反应为Hcy的活化形式,可促



使血小板聚集,并可与载脂蛋白B形成致密的复合物,这种复合物易被血管壁巨噬



细胞吞噬,引起血管壁脂肪堆积,泡沫细胞增加,还可改变动脉壁糖蛋白分子纤维



结构,促进斑块钙化,参与动脉粥样硬化形成[6]。Hcy还促进血栓调节因子的表达



,激活蛋白C和凝血因子,血小板内前列腺素合成增加,使小动脉血管易于栓塞。



    3.

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