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中心体异常与恶性肿瘤发生相关性研究的回顾与展望

时间:2006-11-26栏目:临床医学论文

[关键词] 中心体 中心粒 恶性肿瘤

健康网讯:

  官兵  胡盛平 515031汕头大学医学院分子生物学中心( Δ 通讯作者)



 



 



 【摘要】 中心体是细胞中的一个较小的细胞器。作为主要的微管组织中心(MT



OC),在间期细胞及有丝分裂期的细胞中起着重要的作用。当中心体功能障碍时,



可能引起染色体的分裂异常,并导致恶性肿瘤的发生。本文简要介绍了中心体的结



构、功能,纺锤体装配检测点的调节机制,中心体复制及触发,中心体复制与细胞



周期的关系,中心体蛋白,中心体异常以及可能的原因,并对其未来的研究和在临



床上的应用进行了展望。







      



  一个世纪以来,中心体这一微小的细胞器对生物学家来说一直是一个迷。中心



体虽然很小且不引人注目,但是它却在细胞中起着重要的作用。其中一个重要的功



能是构成有丝分裂纺锤体。纺锤体微管和动力微管在细胞分裂时牵引染色体到细胞



两极,使每一子代细胞都具有完整的染色体。如果没有中心体,细胞将不可能进行



正常分裂。越来越多的研究结果表明,当中心体功能障碍时,有可能引起癌症,至



少部分癌症是因为中心体功能障碍导致染色体异常而引起。现将这方面的研究与展



望综述如下。







  1 中心体概述







     1.1 中心体的基本结构、功能 在超微结构水平,典型的真核细胞中心体由



一对中心粒组成。中心粒周围为云状电子致密物,称为中心粒周围物质(Pericen



trioles Material,PCM),中心粒周围物质围绕2个中心粒 [1]  。中心粒由9



组三联体微管组成,形成一桶状结构。中心粒的直径为0.16~0.23μm,长度变动



于0.16~0.56μm之间,成对相互垂直排列。微管长度约为0.4μm [2]  ,由微



管蛋白组成,包括α/β/γ/δ/ε微管蛋白、中心体蛋白centrin [3]  和tekt



in丝状体以及与它们相连的结构蛋白 [4]  。中心粒周围物质组成纤维状网络结



构,这种纤维状网络结构被称为中心体矩阵 [5]  ,中心体矩阵连接各种蛋白,



包括聚集微管的γ微管蛋白复合物。中心粒周围物质围绕着中心粒组成中心体微管



组织中心(Microtubule Organizing Center,MTOC)。中心粒不直接参与细胞质



微管的形成。







     在哺乳动物细胞,中心体是主要的微管组织中心。中心体在间期细胞中调节



微管的数量、稳定性、极性和空间分布。在有丝分裂中,中心体建立两极纺锤体,



确保细胞分裂过程的对称性和双极性,而这一功能对染色体的精确分离是必需的。



在维持整个细胞的极性、为细胞器的定向运输提供建筑框、参与细胞的成型和运动



上,中心体和微管都起着主要作用 [6]  。







     1.2 中心体蛋白 中心体蛋白可分为三类:第一类是中心体长驻蛋白,如α/



β/γ/δ/ε微管蛋白,中心体蛋白centrin,中心粒周围蛋白(pericentrin)等



;第二类是中心体乘客蛋白,既只在M期才定位中心体,如POPA,NuMa等;第三类是



是中心体调蛋白,如CDK2,CyclinB1,CyclinA,等。本文简要介绍几种中心体蛋



白。







     中心体蛋白centrin是分子量为20kD的一个钙结合蛋白家族,主要定位于中



心体及其同源结构中,目前已从多种生物克隆到其同源基因。一些研究发现,cen



trin蛋白在中心体的复制和分离中发挥重要作用,并与微管切除反应有关。在哺乳



动物细胞中,centrin的定位具有细胞周期依赖性的特点,推测centrin蛋白参与了



有丝分裂过程 [7]  。目前已鉴别出4种centrin蛋白(centrin1p,2p,3p,4p



)。centrin2p和centrin3p普遍表达于哺乳动物细胞中,两种蛋白位于中心粒的远



端或原中心粒的芽苞上。研究表明在Hela细胞中,如果centrin2p的表达被干扰RN



A灭活,中心粒的复制将被抑制并导致细胞周期连续性的缺损,这表明centrin蛋白



在中心体复制中起关键性的作用。Centrin4p是新鉴别出的centrin蛋白,它拥有两



个剪接变异体,在中心粒上识别部位与centrin2p和centrin3p不同,其功能是装配



基体。但目前对centrin蛋白在哺乳动物细胞中的详细功能仍不十分清楚 [8]  



。中心粒周围蛋白(pericentrin)是中心粒周围物质的组成成分,它参与组织中



心体的结构。







     α和β微管蛋白组成的异二聚体是构成微管的基本单位,若干异二聚体首尾



相连形成原纤维,微管由13根原纤维排列而成,在细胞中微管装配成三联体后再形



成中心粒。而γ微管蛋白则在近几年才被发现。γ微管蛋白最初发现于一种真菌中



,后来在其它真核生物中也检测到这种蛋白的存在并研究了其相应的基因。现有资



料表明,γ微管蛋白具有某些α和β微管蛋白的基本特点,例如它出现在所有的真



核生物中,是一种非常保守的蛋白质,而且可能也由多基因编码,从而构成自己的



蛋白家族。许多研究结果表明,γ微管蛋白是微管组织中心的组成成分,连接微管



和中心体。尽管它在细胞中含量很少,但对微管的装配、微管的取向等起着很重要



的调节作用。因而可以说,γ微管蛋白直接参于一切与微管有关的细胞活动,如细



胞的分裂、细胞形态的维持、细胞的运动等等,是细胞内的一个重要的蛋白质。







     1.3 中心体复制和中心体复制的触发 中心体为半保留复制。在每个细胞周



期中,中心体复制一次。在有丝分裂末期,每个子代细胞继承一个中心体,而在下



次有丝分裂开始之前,它又包含有2个中心体。在分裂间期,中心体精确的复制周



期为有丝分裂做前期准备,这一过程被称之为中心体复制。在高等动物细胞中,中



心体复制由4个阶段组成:(1)中心粒分裂;(2)中心粒复制;(3)中心体分裂;(



4)子代中心体分离 [9]  。







    中心粒分裂出现在G 1 晚期 [10]  ,是中心体复制开始的征兆。中心粒复



制始于S早期,或者始于S期二个相互垂直的中心粒轻微分裂之时。原中心粒在S期



和G 2 期延长,在有丝分裂期生长成熟。随着中心体在G 2 期分裂,中心体复制完



成,半保留复制的中心粒进入子代中心体。子代中心体的分裂与Nek2的活性有关,



Nek2是细胞循环调节激酶,有助于细胞进入有丝分裂 [11]  。中心体分裂与G 



2 期/分裂前期EF-hand蛋白(EF-hand protein centrin)磷酸化有关 [12]  。



子代中心体通过主要由微管组成的马达(microˉtubule-based motor protein)



蛋白的活动而分离 [13]  。







     在G 1 -S期限制点,cyclin E-CDK2(细胞周期

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