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神经系统中的神经降压素

时间:2006-11-26栏目:临床医学论文

[关键词] 神经系统 神经降压素

健康网讯:

               吴 涛 胡随瑜    







  神经降压素(Neurotensin,NT)1973年首先从牛的下丘脑提取,是一种具有



生物活性的单链多肽,其后发现NT也存在于人及其它哺乳动物的胃肠道和其它组织



中,如肾上腺髓质、甲状腺等。作为一种脑肠肽,NT具有神经递质、神经调质和局



部激素作用。本文就其化学特点、分布、受体、生物学效应及其神经系统作用机



制作一综述。







  1 NT的化学本质与合成释放







    1973年,Carraway等 [1]  在分离牛的下丘脑P物质(Subˉstance P,SP)



时,发现一种新肽,能引起医学专用大鼠裸露皮肤的血管明显扩张,因其来自神经系统



,具有降低血管张力的作用,故命名为神经降压素(Neurotensin,NT)。1975年



,有学者 [2]  运用Merrifield固相法首次合成NT,证实其由13个氨基酸残基组



成,分子量是1673。N末端缺少游离的-NH2,C末端可被羧肽酶(Carboxypeptidas



e)水解,其排列顺序如下:焦谷-亮-酪-谷-门酰-赖-脯-精-精-脯-酪-异亮-亮-OH



。NT分子的后6个氨基酸残基具有其全部生物活性,即NT(8-13)(精 8 -精 9 -



脯 10  -酪 11  -异亮 12  -亮 13  ),但NT(8-13)并不是NT在体内产生的降



解片段之一。改变NT分子某个氨基酸,人工合成的NT(8-13)类似物有Eisai复合



物 [3]  、NT64L、NT66L、NT67L和NT69L,均可以通过血-脑屏障。







    1987年,Dobner PR等 [4]  成功克隆NT基因。人们进一步发现:NT与和它结



构相似的,由6个氨基酸残基组成的神经介素(Neuromedin N,NN)(H-赖-异亮-



脯-酪-异亮-亮-OH),均来自哺乳动物的脑和肠道的同一大分子前体(Precursor



,pro-NT/NN),它们均位于该前体的羧基端,中间被成对的碱性氨基酸赖-精相隔



,前体的中间部分存在另一个蛋白编码区,生成NN样肽(NN-likesequence)。NT



和NN是内切蛋白酶(Endoproteases)作用于同一前体不同切点的产物。此前体在



大脑,主要产生中枢NT和NN;在肠道,主要分解出周围NT和羧基端以NN结尾的大分



子肽—大NN(LargeNN);在肾上腺,产生NT、大NN和羧基端以NT结尾的大分子肽—



大NT(Large NT) [5]  。研究表明 [6]  ,中枢NT和NN是在脑组织去极化时



释放。和其它神经肽一样,在分泌细胞中,NT既可以单独存在于直径为100nm的大



囊泡内,释放于神经末梢突触结构部位;也可以与5-HT、DA、NE等共存于直径为50



nm的小囊泡内,与这些经典神经递质同时释放,对其分泌、传递信息等发挥调节作



用 [6]  。在血脑屏障的薄弱部位中枢NT可能进入血液循环 [7]  。胃肠道内



周围NT和大NN是在摄食后被释放入血液循环系统。







    2 NT的分布、代谢及受体







    NT在中枢及外周神经系统中广泛、非均匀分布,不同动物之间差异较大。在中



枢神经系统中,NT广泛存在于脑组织的神经细胞、纤维和末梢 [8]  。人脑中的



NT主要分布于下丘脑、正中隆起、垂体柄、黑质、脑干结构(包括导水管周围灰质



)、蓝斑、中缝核和上下丘之间 [9]  ,在与精神心理活动有关的下丘脑的杏仁



核、弓状核、边缘系统中的分布尤为密集 [10,11]  ;其次在大脑皮质(钩回)



、海马、基底神经节、腺垂体、扁桃体和丘脑;三叉神经、视神经和齿状核的分布



最少。在胃肠道,NT分布在消化道粘膜的特异性内分泌细胞—N细胞中,以远端小



肠为主 [8]  。NT在心脏主要分布于窦房结、房室结、心房、心室和乳头肌。此



外,还分布于肾上腺髓质、甲状腺及癌组织中。用放免法测定不同性质的抗血清所



检测的NT片段及所得的血浆值不同。从目前有限的文献报道中初步确定血浆中的N



T浓度为20~60pmol/L。NT的生物半衰期约40s,其降解和失活机制现已明确 [5]



  。在血液循环和组织中,NT被作用羧基端的金属内切肽酶(Metalloendopeptid



ases)缓慢灭活,主要降解部位是精 8 -精 9 ,于脯 10  -酪 11  及脯 7 -精 



8三处肽键。NN被氨肽酶迅速灭活;大NN的降解机制还不明确。







    1990年,Nakanishi等 [12]  克隆出第一个NT受体NTS1(旧称NTR-1),并



证明它属于G蛋白偶联受体家族(the family of G protein-coupledreceptors)



。主要分布于黑质、中脑腹侧背盖区等处。几年后,Gully D等 [13]  合成首个



非肽类的NT受体拮抗物SR48692,Rostene W等 [14]  证实它能阻断一部分NT的



中枢和外周效应,但不能抑制中枢注射NT导致的镇痛和降低体温作用。第二代的拮



抗物SR142948比SR48692的作用强大,Gully D等 [15]  证明它可以抑制脑室注



射NT导致的镇痛和降低体温作用。近年,又克隆出了两种新的NT受体:一种是类似



于NTSR1的nts2,仍属于G蛋白偶联受体超家族,分布于嗅觉系统、大脑和小脑皮层



、海马和某些下丘脑核;nts3从结构上完全不同于NTSR1和nts2 [16]  ,分布于



脑、脊髓、心脏、骨骼肌、胎盘和睾丸,其生理作用尚不明确。在各系统各组织中



的3种受体,其亲合力有高低两种类型,亲合常数分别为0.5nmol/L和9nmol/L,最



大结合容量分别为41fmol/mg和100fmol/mg蛋白。在与靶细胞受体结合时,主要是



其碳末端4个氨基酸侧链与受体疏水集团相互作用的结果。当NT和受体结合后,可



以激活腺苷酸环化酶通过cAMP、Ca 2+  等作为第二信使而发挥生物效应。







  3 NT与神经系统







    在中枢神经系统,NT具有显著的镇痛、调节多巴胺神经传导、降低体温和刺激



腺垂体激素分泌的作用。并因此和某些疾病的发病有关。







    3.1 镇痛作用 NT在脑中分布广泛,包括与痛觉有关的脑区。脑池或脑室注射



极微量NT,可减弱动物对痛刺激的反应,而外周注射则不出现。NT的镇痛作用稍强



于内啡肽,而比吗啡和脑啡肽强千倍。陈家津等 [17]  报道了功能性头痛患者



脑脊液NT含量变化,比对照组减少了78.91%;头痛不发作时NT比治疗前头痛发作增



加53.89%,但仍比正常人减少67.54%。其中12例患者进行追踪,经药物治疗头痛症



状消失后,再次抽取脑脊液测定NT的含量时,发现NT的含量均比治疗前头痛发作时



升高,但仍低于对照组。


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