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神经干细胞的研究及其应用新进展

时间:2006-11-26栏目:临床医学论文

[关键词] 神经干细胞 研究

健康网讯:

     崔桂萍 天津市脑系科中心医院 300060 







    1992 年, Reynolds [1] 首次成功地从成年小鼠纹状体中分离出神经干细胞



( neural stem cell, NSC ),于是“神经干细胞”这一概念被正式引入神经科



学研究领域。可以总结为具有分化为神经元、星形细胞和少突胶质细胞的能力,能



自我更新并足以提供大量脑组织细胞的细胞。不少文献中还提到神经祖细胞和神经



前体细胞,目前认为,神经祖细胞是指比 NSC 更有明确发展方向的细胞,而神经



前体细胞是指处于发育早期的增殖细胞,可指代 NSC 和神经祖细胞:与 NSC 相比



,二者的分裂增殖能力较弱而分化能力较强,是有限增殖细胞,但三者均属 NSC 



范畴。 







1. NSC 的起源、存在部位及生物学特征 







    中枢神经系统的发育起源于神经沟、神经嵴、神经管;研究发现, NSC 在神



经管壁增殖,新生细胞呈放射状纤维迁移至脑的特定位置;主要存在于室管膜区,



在成脑生发区以外的区域也广泛分布,即具有高度可塑性的神经前体细胞。 







    现发现 NSC 的生物学特征为:( 1 )具有自我更新能力;( 2 )具有多向



分化潜能,可分化为神经元、星形细胞和少突胶质细胞;( 3 )处于高度未分化



状态;( 4 )终生具有增殖分化能力,在有损伤的局部环境信号变化的刺激下可



以增殖分化。其中( 1 )和( 2 )是 NSC 的两个基本特征。 







2. NSC 的基础研究进展 







    NSC 的增殖和分化调控是目前 NSC 研究的核心问题,最近的研究资料显示,



 NSC 的增殖、分化、迁移调控受多种相关因素的影响。 







2.1 神经递质 







    神经递质作为细胞外环境的一员,不仅介导神经元之间和神经元与效应器之间



的信号传递,还参与 NSC 的增殖和分化。这些神经递质包括谷氨酸( G1u )、 



5- 羟色胺( 5-HT )、 GABA 、甘氨酸( G1y )、乙酰胆碱( Ach )一氧化氮



( NO )、肾上腺素与性激素等。 







    2.1.1 G1u :在脑的发育过程中有高含量的 G1u 表达, Haydar 等 [2] 发现



, G1u 可以通过大鼠胚胎皮质 AMPA/KAR 的激活调节室周区前体细胞的增殖,但



 GLU 对室管膜区( SZ )和室管膜下区( SVZ )体内细胞的影响是不同的,它可



增加 SZ 细胞的增殖,减少 SVZ 细胞的增殖; GLU 还可促进神经元生长和分化。



 







    2.1.2 5-HT :许多研究表明 [3] , 5-HT 在皮质发育、突触形成中起重要作



用,抑制 5-HT 合成或选择性损伤 5-HT 神经元则引起齿状回及脑室下区神经元增



殖活性下降, 5-HT 可促进胶质细胞分化和髓鞘形成。 







    2.1.3 GABA : GABA 是成体脑发育过程中主要的抑制性神经递质。 Haydar 



等 [2] 发现, GABA 受体的激活可控制神经前体细胞的细胞周期; Stewart 等 



[4] 研究发现, GABA 和 G1u 对脑内不同区域细胞增殖的影响是不同的,内源性



 GABA 激活 GABA 受体在新皮质和调节神经前体细胞增殖方面起重要作用。 







    2.1.4 G1y 及其它: G1y 受体( G1yR )通过增加突触后细胞膜 C1 - 通透



性而起突触后抑制作用。 Flint 等 [5] 发现, G1yR 在胚胎大鼠和初生早期脊髓



中为未成熟迁移和分化的神经元中起重要作用,推测 G1yR 信号可能在突触形成中



其重要作用; Ach 可通过 α -7 样烟碱乙酰胆碱受体激活导致新生大鼠嗅球原代



培养细胞神经突起过度生长,相反, Ach 可抑制胚胎小鼠脊髓神经元的神经突起



生长。有资料显示, NO 作为 CNS 的神经递质广泛参与神经细胞的存活、分化和



可塑性的发生。而肾上腺素和性激素则可使新生小鼠齿状回新生细胞数量减少。 







2.2 细胞外基质 







    细胞外基质( ECM )是组成间质和上皮血管中基质的不溶性结构成分,主要



有胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖和糖蛋白等。研究表明, ECM 可影响细胞分化



、增殖、黏附、形态发生和表型表达等生物学过程。 NSC 具有位置特异性的分化



潜能,其增殖、分化和迁移与 ECM 有非常密切的关系。 







    2.2.1 B- 链蛋白:新近资料表明, NSC 与 ECM 的黏附功能可以调节细胞的



生长和增殖。 NSC 中的 B- 链蛋白和 Tcy/Lef 转录因子家族参与了细胞的成活、



增殖和分化。 Chenn 等 [6] 发现,在 NSC 中稳定表达 B- 链蛋白的转基因小鼠



,其发育的大脑皮质表面积增大,沟回变深而宽,类似高级哺乳动物的皮质;侧脑



室腔变大,与之相邻的脑室壁有大量增生的细胞;并且其大部分 NSC 在有丝分裂



后可重新进入细胞周期,说明过度表达 B- 链蛋白并不破坏神经细胞正常发育分化



,皮质的扩大是由于 NSC 增殖所致,提示 B- 链蛋白与 NSC 增殖有关。 







    2.2.2 Ree1in : Ree1in 是 ECM 中分子质量为 400 × 10 3 的蛋白质,与



神经细胞表面的整合素受体 α 3 亚基、极低密度脂蛋白和载脂蛋白 E 相结合,



触发 Dab-1 胞液蛋白的衔接功能。在皮质发育过程中的神经元以及脊髓节前神经



元迁移中起重要作用。 







    2.2.3 细胞黏附因子:细胞黏附因子是一种影响干细胞行为的重要信号蛋白,



包括整合素和黏合素等。研究表明, ECM 中的整合素在调控 NSC 增殖、分化和迁



移方面有重要的作用。脑内整合素与配体的相互作用促进了神经细胞的迁移,神经



突起过度生长和少突胶质细胞髓磷脂膜的形成,在可塑性过程的成体突触结构形成



中也起重要作用。黏合素家族中的 TN-C 在早期发育的中枢神经系统中广泛表达,



但在分化过程表达下降;成脑受伤后, TN-C 表达上调,提示 TN-C 在提高中枢神



经系统功能和可塑性方面有重要作用。 Garcion 等 [7] 用基因敲除 TN-C 的方法



,发现小鼠少突胶质前体细胞向视神经方向迁移增加,但在各脑区的增殖率下降。



 







    2.2.4 细胞生长因子: NSC 的增殖和分化还受多种细胞生长因子的调控,如



成纤维的细胞生长因子( FGF )和表皮生长因子( EGF )等。 FGF 有三种受体



, FGFR1 、 FGFR2 和 FGFR3 ,发育早期 FGF 在胎脑内进行增殖或神经发生的区



域

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