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糖尿病肾病药物治疗进展

时间:2006-11-26栏目:医药卫生论文

  糖尿病肾病药物治疗进展
  
  【摘要】  糖尿病肾病是糖尿病主要微血管病变之一,其病理生理基础与自由基介导的氧化损伤有关,亦与长期高血糖,微循环障碍,血小板聚集功能亢进等因素有关。临床治疗多以抑制血小板聚集,改善微循环,降低肾小球内压,减少尿蛋白的排出,改善肾功能为主。本文就临床治疗的最新进展做一综述。
  
  【关键词】  糖尿病肾病;药物治疗
  
  糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)主要微血管病变之一,常见于病史超过10年的患者,是糖尿病致死的主要原因之一。糖尿病肾病与自由基介导的氧化损伤有关。糖尿病患者机体中氧化自由基产生增加或抗氧化剂和抗氧化酶活力下降,可导致自由基的生成与机体抗氧化能力间失衡,肾组织发生氧化应激引起肾损伤,导致DN.目前还多认为,可能与长期高血糖,蛋白激酶糖基化,氧化应激反应造成的微循环障碍,肾小球滤过压增高,血小板聚集功能亢进和基底膜电荷改变有变。临床治疗多采用药物联合治疗,针对性较强,疗效较可靠,现综述如下。
  
  1 血管紧张素转换酶抑制剂和扩张冠脉药
  
  1.1 前列地尔与依那普利
  
  前列地尔(PGEI)是一种血管活性药物,具有很强的扩血管作用,可抑制血小板聚集,改善微循环,而依那普利(ACEI)除降低血压改善肾灌注外,还存在血压非依赖性肾保护的机制,(1)抑制肾内血管紧张素Ⅱ的合成及活性,扩张出球小动脉,降低肾小球内压,减少尿蛋白的排出,减少对系膜和基底膜的刺激,阻止肾小球系膜细胞增生肥大,延缓肾小球硬化。(2)阻断肾小球滤过膜电荷和结构屏障异常,降低滤过膜通透性。(3)抑制脂质过氧化,阻断氧化糖基化过程。研究证实:ACEI需长期的服用才能起到保护肾脏的作用。
  
  两药联合应用除在改善肾脏血液循环、抑制肾素-醛固酮系统活性,扩张出球小动脉,降低肾小球内压方面有协同保护作用外,PGEI尚通过其特有的脂微球靶向性,直接选择性地作用于病变或痉挛血管,使血管扩张[1]同时通过抑制血小板聚集,抑制血栓素A2合成及动脉粥样脂质板块形成等起到抗血栓形成,改善血液流变学,疏通微循环的作用。
  
  1.2 ACEI与银杏达莫联合
  
  ACEI联合银杏达莫,发现银杏提取物(银杏总黄酮)能改善患者的血液高凝状态,抑制胶原蛋白诱导的血小板聚集和血栓形成,改善血液状态,降低血管阻力,减轻肾血管再灌注损害,同时银杏总黄酮对血管紧张素转化酶也有抑制作用,能阻止血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ和Ⅱ,从而起到扩张血管,减少尿蛋白的作用。银杏总黄酮还能减轻氧自由基对肾小球的损害,改善肾小球基底膜的通透性,同时其降血脂作用能减轻为酯血症对肾脏的损害,从而减少白蛋白[2].
  
  1.3 葛根素
  
  葛根素为血管舒张药,有舒张冠状动脉和脑血管作用,可使正常和痉挛的冠状动脉舒张,降低心肌耗氧量,改善微循环,因可抑制凝血酶诱导的血小板中5-HI释放而具有抗血小板聚集的作用。
  
  研究显示[3],葛根素组显效率和总有效率显著高于对照组且未发现葛根素有明显的不良反应。提示葛根素有改善2型糖尿病肾病患者临床症状,降低血尿素氮(BUN)、血肌肝(SCr)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和24h尿蛋白量的作用。并具有抗凝、降血脂、清除糖基化反应所产生的自由基,抑制酮亚胺经氧化产生的二碳基中间产物及减少氧化应激功能。
  
  2 非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗药(ARB)和中药
  
  2.1 缬沙坦与百令胶囊联合
  
  百令胶囊药理功效与天然虫草无差异,其主要活性成分含有腺苷,具有扩血管、降低血压、抑制血小板聚集的作用,对肾小球的系膜细胞增生有抑制作用,能抑制肾小球的代偿性肥大,稳定肾小管细胞溶酶体膜,延缓溶酶体的破裂,保护肾小管,减少细胞脂质过氧化损害。有研究证明,虫草菌丝提取物能减轻肾小球内压力,降低肾小球跨壁毛细血管静水压,从而减轻肾小管高滤过,阻止向肾小球硬化发展。百令胶囊具有雄激素作用,有利于蛋白质的合成,在其合成过程中,消耗了血中的氮质,使血肌酐、尿素氮水平下降。临床观察发现[4]缬沙坦组、百令胶囊组联合治疗组中的早期肾病组的尿白蛋白排泄量较治疗前分别下降43%、40%、57%,证实缬沙坦、百令胶囊均能减少糖尿病患者尿蛋白排泄量,改善肾功能。
  
  2.2 黄芪与缬沙坦联合
  
  研究表明,糖尿病状态下心血管系统肾素-血管紧张素系统(RAS)异常活跃,血管平滑肌细胞(VSMC)ATII含量明显增高,ATI受体表达上调。在DN的发病机制中,ATII起着血流动力学和非血流动力学的双重作用。随着ACEI及ARB类药物对DN疗效研究的不断深入,发现ATII的非血流动力学作用,如促进TGF-分泌更为重要。一方面TGF-可以刺激肾脏细胞增殖,另一方面可刺激肾脏细胞合成多种细胞外基质(ECM)成分,并抑制ECM的降解,而动物实验和体外研究表明ARB可阻断ATII的表达,降低肾小球内压,降低血肌酐水平,部分改善高血糖状态下引起的肾脏形态和功能损害。黄芪为豆科多年生草本植物,黄芪的根,含有黄芪皂苷、多糖、氨基酸、微量元素、硒等成分。黄芪含有的硒对基底膜的电荷屏障和机械屏障均有保护作用,从而减轻通透性尿蛋白。其含有的多糖成分(ABS)具有抑制核糖核酸酶(Rnase)的作用,使RNA分解代谢降低,增加肝细胞内rRNA和wRNA的含量,抑制Rnase,从而促进肝脏合成白蛋白,黄芪还能有效地降低血小板内5-羟色胺的合成和释放,降低血小板的聚集性,从而达到抗凝,减少尿蛋白的排出。
  
  两者合用,能有效地保护基底膜的电荷屏障,缓解肾小球的高血压和高滤过,降低早期糖尿病肾病患者的血液高凝、高糖状态,更有效地减少早期糖尿病肾病蛋白的排泄[5].
  
  2.3 替米沙坦与通心络胶囊联合
  
  本研究中[6]经10周治疗后,治疗组患者的血液黏度、TC、TG、尿微量蛋白(UAER)显著降低,高密度脂蛋白(HDL)、超氧化物歧化酶(SOD)明显升高,说明替米沙坦联合通心络胶囊治疗DN较单用疗效更优。
  
  替米沙坦具有部分过氧化物增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动药的功能,它通过兴奋PPAR-γ而改善肌肉、脂肪、肝脏等组织对胰岛素的敏感性,增加葡萄糖在组织的摄取作用,具有降低血糖的作用。而通心络胶囊具有益气活血、通络、镇痛之功效。可明显降低食饵性高脂血症大鼠的血脂水平,可改善氧化损害,增加机体的抗氧化能力,减轻肾脏血管损伤。抑制或减少肾实质细胞凋亡,达到保护肾脏的作用。两药合用,在减少蛋白尿、保护肾功能,延缓糖尿病肾病的进一步加重方面,具有明显的协同作用。
  
  3 纯中药类
  
  3.1 虫类药
  
  中医药干预DN有其自身的疾病认识和治疗优势,虫类药因其血肉有情,走窜通达、破血行血,疏逐搜剔,化痰散结之特性,正确应用可以对疑难顽症起到良效。
  
  在慢性肾小球肾炎功能正常情况下,优先选僵蚕,蝉蜕、地龙通络,大量蛋白尿时,优先考虑地龙、蜈蚣、蝉蜕。肾功能衰竭时,常用无毒的蝉蜕、地龙,同样DN早期在辨证的基础上选用峻猛破血力强的虫药,如水蛭、白花蛇、穿山甲、全蝎、蜈蚣,晚期则用药推崇平和,可选蝉蜕、地龙、僵蚕,预防药毒伤肾[7].
  
  3.2 糖降肾康颗粒
  
  中医中药在治疗DN的证治研究中,有着丰富的临床积累。牛蒡子在治疗DN方面和机理研究方面取得了效果,中药糖降肾康颗粒为牛蒡子提取物。DN早期、中期肾小球滤过率增加,毛细血管内压增高,肾小球基底膜增厚和系膜基质增加,随之伴有蛋白尿。前期的研究表明[8],糖降肾康颗粒明显提高大鼠肾组织Nephrin,Podocin的mRNA表达。揭示其可促进肾小球机械屏障

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