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Th17细胞的分化调控因素及在自身免疫性疾病中的作用

时间:2006-11-26栏目:基础医学论文

  Th17细胞的分化调控因素及在自身免疫性疾病中的作用
  
  【摘要】  Th17细胞是在近来受到广泛关注的一类CD4+T细胞亚群,在诸如牛皮癣、类风湿性关节炎、移植排斥等病理过程中发挥着重要的作用。近年来众多研究发现,其在体内外的分化调节受到包括IL-6、IL-21、IL-23、TGF-β和诸如全反式维甲酸、HIF等因子作用的广泛影响,而TH17亚群和其所分泌的IL-17、IL-22等细胞因子,在体内也拥有广泛的受体。这些因子也被证明在前炎性因子释放、粒细胞募集等方面发挥着十分广泛的作用。对Th17细胞分化及其分泌细胞因子的研究,对解决上述疑难的自身免疫疾病和器官移植问题,都具有重大的意义。
  
  【关键词】  CD4阳性T淋巴细胞;辅助T细胞-17亚群;IL-17细胞因子;细胞分化
  
  [Abstract]Th17 cells,a class of CD4+T cell subsets is attracted widespread attention recently,which plays an important role of pathological processes,such as psoriasis,rheumatoid arthritis and transplant rejection.As reported,IL-6,IL-21,IL-23,TGF-β,HIF,RA,and other relational cytokines involved in the differentiate of internal Th17 cells have already been identified.TH17 subsets and cytokines like IL-17,IL-22,has diversified receptors.These cytokines have also been reported to plays general roles in release of pro-inflammatory cytokine and granulocytes raised.Investigations on the differentiation of Th17 and its secretion of cytokines would undoubtedly be of great significance in resolving these gynecological autoimmune diseases and transplant rejection.
  
  [Key words]CD4-positive T-lymphocytes;help T-lymphocytes 17;tinterleukin-17;cell differentiation
  
  1Th17细胞分化的调控
  
  Th17和iTreg同Th1/Th2细胞亚群一样,是从共同的初始T细胞分化而来的。初始T细胞在TCR通路和细胞因子(主要是IL-6、TGF-β)双通路的刺激下开始向Th-17亚群分化[1],随后IL-21(主要由旁分泌和自分泌途径产生)促进Th-17细胞亚群增殖,IL-23则维持Th17亚群的活性并促使其分泌IL-17[2]产生促炎症反应。
  
  1.1IL-6 和IL-21对Th17亚群分化的作用IL-6是最早发现的可诱导Th17分化并且作用最显著的细胞因子,IL-6分泌过剩可导致包括多发性硬化症(MS)、类风湿性关节炎(RA)在内的多种与Th17密切相关的自身免疫性疾病[3],而在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)等跟Th17密切相关的自身免疫性疾病模型中,IL-6基因敲除的老鼠的反应较野生型老鼠明显耐受,并且体内增生的Th17细胞较野生型明显减少[4,5]. IL-6是一种能由多种细胞产生的多效能的细胞因子,最初是作为B细胞分化因子而确定的,它可以由DC细胞、巨噬细胞、单核细胞、肝细胞或者活化的T细胞亚群分泌,在调节免疫反应、造血、急性排斥反应、炎症和骨髓肿瘤生长等方面发挥着重要作用[6].幼稚T细胞表达的IL-6受体由IL-6R (IL-6 receptor) 和gp130两部分构成,当细胞膜外的IL-6R与IL-6结合,位于膜内gp130的均二聚作用被活化,并表达络氨酸磷酸激酶的活性,可以活化包括MAPK通路、SHP-2通路在内的多条信号通路,并最终导致JAK/STAT通路的活化,RORtγ则通过STAT3通路和其他通路的共同作用而被激活[6,7].IL-6在Treg细胞与Th17细胞分化的平衡中扮演着非常重要的角色。在使用由LPS激活的DC细胞和TGF-β诱导Th17细胞分化的试验中,加入IL-6的抗体,可以导致Th17细胞亚群的分化完全停止。而相对的,使用高剂量IL-6的培养实验中,可以明显观察到幼稚T细胞中TGF-β介导的Foxp3基因表达降低和IL-17分泌的增加[1].IL-6缺陷老鼠也明显表现出Th17细胞数量减少和Treg细胞的增加[3].然而,在IL-6基因敲除小鼠模型的病程发展过程中,伴随着Treg细胞的减少,Th-17细胞亚群开始占优势,并且病症开始逐渐加重。这提示除了IL-6可能还有另一种细胞因子调控着Th17亚群,目前认为是IL-21. IL-21是一种主要由活化T细胞和NKT细胞产生的细胞因子,属于IL-2家族,它们共用一条γ链,并在NK细胞的分化、B细胞活化和免疫球蛋白亚型转换中发挥着重要作用。IL-21可以由Th17细胞自身来大量分泌,作用于Th-17细胞的IL-6通过激动STAT3通路可以促使IL-21的自分泌。IL-21与TGF-β共同作用,使细胞分化向Th-17亚群偏移[8].因此类似Th1、Th2亚群既分泌INFγ、IL-4,分化又能受其正调控并抑制另一亚群,IL-21很可能是Th-17自体信号放大环路的关键因子。但同时有研究发现,在IL21R(-/-)和IL21(-/-)老鼠的实验中,Th17细胞的分化和炎症组织中的募集作用,并没有因为IL-21和其受体的缺失而较野生型有所下降[9].故推测在体内环境中,IL-21分化增殖Th17的作用可以由周围免疫系统大量并持续分泌的IL-6,协同TGF-β来替代。但是,IL-21在自身免疫性疾病和组织炎症,以及GVHD等方面发挥着重要的作用,在鼠GVHD中使用IL-21抗体和自身缺陷型小鼠实验证明,IL-21相关基因的敲除对小鼠具有明显的保护作用[10].
  
  1.2IL-23促使成熟Th17的活化与IL-17的分泌IL-23受体是已经分化成熟的Th17细胞表达分泌IL-17的关键因素。IL-23也是促使成熟Th17细胞活化分泌IL-17的关键因子。TGF-β与IL-6和TGF-β与IL-21的刺激因子组合都可以介导细胞表达RORγt通路,RORγt通路则继续正调控细胞表达IL-23受体;但在缺乏TGF-β1的环境下,仅用IL-6和IL-21通过STAT3通路也能诱导IL-23受体的产生[11].而STAT下游的RORγt在IL-23受体的产生过程中也发挥着作用,RORγt缺陷的老鼠,分化过程中IL-23受体的产生则明显减少[12].同时IL-23起着维持Th17细胞继续分化和亚群稳定的效能。IL-23与IL-12十分相近,它们共用P40亚基,而IL-23特有P19亚基,并可以由活化或者记忆T细胞、真皮组织内的DC细胞、MΦ细胞分泌[13].当敲除掉实验小鼠的p19基因后,可明显降低IL-17产生水平和降低自身免疫性疾病的发生率并减轻疾病的严重程度[12].HLA-B27基因就与系统性红斑狼疮和强直性脊柱炎中IL-23和IL-17分泌上调有着密切的联系。在大鼠肝移植模型中,IL-23在作用于Th17细胞的同时,也能促进肝内NK细胞分泌IL-17增加[14].在免疫细胞移植中,来自供体的APC分泌的IL-23是GVHD病理过程的关键因素:在结肠GVHD中,由供体APCs分泌的IL-23与

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