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苄普地尔衍生物的合成

时间:2006-11-26栏目:基础医学论文

  苄普地尔衍生物的合成
  
  【关键词】  多药抗药性
  
  摘要:目的 合成苄普地尔衍生物。方法 以异丙醇、环氧氯丙烷、哌啶为起始原料,反应中间体经二氯亚砜氯化后,与取代苯胺等缩合得到目标化合物。结果 设计并合成了6个苄普地尔衍生物。结论 6个衍生物均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证结构。
  
  关键词:多药抗药性;苄普地尔衍生物;合成
  
  Abstract: From readily available starting materials,isopropanol,epichlorohydrin and piperidine,six bepridil derivatives were synthesized via chlorination with SOCl2 and condensation with substituted anilines. The structures of the target compounds were elucidated on the basis of spectral data (IR,1H NMR and MS)。
  
  Key words:multidrug resistance; bepridil derivatives; synthesis
  
  多药抗药性(multidrug resistance,MDR)是指肿瘤细胞接触一种天然性抗肿瘤药物并产生抗药性的同时,对结构和作用机理不同的其他多种天然性抗肿瘤药物产生交叉抗药性。苄普地尔(bepridil)作为一种新型长效的钙通道阻断剂[1],临床上主要用于治疗心绞痛和心律失常[2,3].据文献报道,苄普地尔可以降低具有MDR的肿瘤细胞株的Pgp的表达,对MDR有显著的逆转作用,但存在心血管方面作用,使逆转剂在病人身上很难达到有效的血药浓度[4,5].为了寻找既可以保留对MDR的逆转作用,又可以降低心血管方面作用的药物,本课题设计并合成了6个苄普地尔衍生物,其中4个化合物为新化合物(见表1),其结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证。药理实验显示5个衍生物具有逆转多药抗药性的活性,药理作用另文报道。
  
  本文参照文献[6]以异丁醇、环氧氯丙烷为起始原料,与哌啶反应合成中间体1(1哌啶烷)3异丁氧基2丙醇(Ⅰ),经二氯亚砜氯化后,氯化物(Ⅱ)分别与RH(取代苯胺,2苄基苯酚和4(2甲氧基)乙基苯酚等)在相转移催化剂TEBA的作用下缩合得到目标化合物(Ⅲ)。并以NaOH代替强碱NaH,避免了无水反应,简化了操作步骤。合成路线见Scheme 1.化合物结构见表1.表1  化合物结构(略)
  
  1  材料与方法
  
  1.1  仪器与试剂
  
  红外光谱仪为Nicolet impact 410,KBr压片(汕头大学理化测试中心);1H核磁共振谱为ACF-300MHz,Bruker 型,CDCl3为溶剂,TMS为内标;质谱仪为Nicolet FTMS-2000(江苏省理化测试中心);温度计、压力计读数未经校正。
  
  异丁醇、环氧氯丙烷、哌啶、氯化亚砜、无水氯化锌(上海化学试剂厂,分析纯);甲苯、无水硫酸钠(广州化学试剂厂,分析纯)。
  
  1.2  1(1哌啶烷基)3异丁氧基2丙醇(Ⅰ)的合成
  
  异丁醇11.0 g(0.147 moL)、环氧氯丙烷9.0 g(0098 moL)、无水氯化锌0.3 g,加热回流24 h,得异丁基环氧丙基醚。滴加8.25 g(0.12 moL) 哌啶和氢氧化钠溶液适量,继续反应2 h.加水,甲苯提取,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏,收集bp.105——107 ℃/0.27 kPa馏分,收率72.4 %.
  
  1.3  1[2氯3(异丁氧基)丙基]哌啶(Ⅱ)的合成
  
  将化合物Ⅰa 8.8 g(0.044 moL)溶于甲苯中,滴加氯化亚砜7 mL(0.1 moL),加毕,升温搅拌2 h.冷却反应液,加氢氧化钠溶液调至pH 8.5,抽滤,甲苯提取,无水硫酸钠干燥。减压蒸馏,收集bp.92——94 ℃/0.27 kPa馏分,收率76.2%.
  
  1.4  N苄基取代苯胺的合成
  
  参照文献[7]制备。N苄基苯胺,收率80.7%,bp.122——124℃/0.13 kPa (Lit.178——180 ℃/1.60 kPa);N苄基4氯苯胺,bp.166——168 ℃/0.27 kPa,收率72.8 %;N苄基2甲氧基苯胺,bp.147——149 ℃/027 kPa,收率70.2%;N苄基4氟3氯苯胺,bp.94——96 ℃/0.27 kPa,收率66.5 % .
  
  1.5  2(1哌啶烷基)3异丁氧基N(4氯苯基)N苄基丙胺(Ⅲa)的合成
  
  钠氢0.5 g (0.021 moL)加入无水甲苯10 mL中,升温至70 ℃,滴加N苄基4氯苯胺1.85 g (00085 moL)、氯化物Ⅱa 2.5g(0.012 moL)和甲苯的混合液,加毕,再回流4 h.冷却反应液至室温,加水10 mL,甲苯提取,水洗涤后,无水碳酸钾干燥。减压回收甲苯,残液用柱层析分离,得黄色油状物Ⅲa.
  
  1.6  1(2苄基)苯氧基2(1哌啶烷基)3异丁氧基丙烷(Ⅲd)的合成
  
  将2苄基苯酚1.84 g(0.01 moL),氯化物Ⅱa 2.2 g(0.01 moL),氯化三乙基苄胺(TEBA)0.23 g(0.01 moL),50%氢氧化钠及甲苯20 mL,加热升温至70 ℃反应6 h,冷却反应液,过滤,分出有机层,水洗,无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂,残液柱层析分离,得淡黄色油状物Ⅲd.
  
  用4(2甲氧基)乙基苯酚代替2苄基苯酚,按制备Ⅲd的方法,制备得到化合物Ⅲe .
  
  2  结 果
  
  合成的6个目的化合物的结构均经红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确证,数据见表2.表2  化合物结构和特征数据(略)
  
  3  讨 论
  
  按本文合成路线,最后得到的产物结构应该是,但MS测定结果表明所合成的6个化合物中均出现了m/z 184碎片峰,此碎片为,这说明在这些化合物的合成过程中均发生了哌啶烷基的转位。我们根据文献[9]分析认为,基团的转位可能是由于氯化物1[2氯3(异丁氧基)丙基]哌啶烷(Ⅱ)在碱性条件下,首先发生分子内环化反应生成环乙亚胺衍生物,然后通过SN2机制与RH反应开环,从而发生了哌啶烷基的转位,见Scheme 2,这与Bepridil的合成中发生吡咯烷基重排类似。
  
  参考文献:
  
  [1]GILL A,FLAIM S F,DAMIANO B P,et al. Pharmacology of Bepridil[J]. Am J Cardiol,1992,69(11):11.
  
  [2]SHAPIRO W. Comparative efficacy of bepridil versus placebo in angina pectoris: treatment and withdrawal studies[J]. Am J Cardiol,1992,69:43.
  
  [3]SLEIGHT P. Cardiac benefits of ACE inhibitors and calcium antagonists alone and in combination[J].J Car

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