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儿童急性淋巴细胞白血病BFM方案的研究进展

时间:2006-11-26栏目:基础医学论文

关键词] 儿童 白血病 研究进展

健康网讯:

        李娟 顾龙君  200127上海第二医科大学附属新华医院上海儿童医学中心







  ALL BFM为德国柏林 法兰克福 蒙斯特(Berlin Frankfu



rt M櫣nster,BFM)急性淋巴细胞性白血病(acutelymphob



lasticleukemia,ALL)研究协作组的简称。这一协作组在过去的



20~30年间对儿童ALL进行了大量的临床研究,提出了早期治疗反应的预后意义



,对儿童ALL的治疗做出了巨大贡献。ALL BFM对儿童ALL治疗的研究进



展大致可分为以下几个阶段:20世纪70年代的早期试验性研究、ALL BFM 81



方案、ALL BFM 83方案、ALL BFM 86方案、ALL BFM 90方案、



ALL BFM 95方案、ALL BFM 2000方案。这些方案对儿童ALL的诊断



和治疗作了一系列调整,现将其演变和进展作一综述。







一、诊断







    主要根据FAB形态学分型和细胞化学综合分析结果[1],确诊ALL的依据是



外周血涂片发现幼稚淋巴细胞或骨髓中幼稚淋巴细胞不少于25%。确诊中枢神经系



统白血病(centralnervoussystemicleukemia,C



NSL)则需符合下列条件之一:脑脊液中白细胞计数>5个/μl和涂片镜检发现幼



稚淋巴细胞,或CT发现颅内浸润[2]。免疫分型主要依据欧洲白血病免疫分型协作



组(EuropeanGroupfortheImmunologicalCh



aracterisationofleukaemias,EGIL)的建议[3]



。细胞遗传学发现不仅有助于诊断,而且可以提供某些预后信息。ALL BFM协



作组也相继开展了细胞遗传学研究。提出t(9;22)和t(4;11)等异常核型的预后意



义。幼稚淋巴细胞的DNA指数(DI)为白血病细胞G0/G1期细胞同正常细胞的



比率,以DI=1 16为界用于评估预后[4]。1992年12月,在各实验中心开展了逆转录



聚合酶链反应(RT PCR)技术用于检测BCR ABL融合基因以来[5],通过2



年随访发现BCR ABL(+)患儿的2年无事故生存(event freesur



vival,EFS)为53%,BCR ABL(-)患儿为76%,两者差异有显著性。







二、临床分型







    1.BFM危险因子(riskfactor,RF):ALL BFM协作组在19



76年首次提出RF这一概念,用以衡量ALL初诊时白血病细胞负荷并进行危险程



度分型。该方案规定RF用统一公式计算表示:RF=0.2×log(血中幼稚细胞数



/μl+1)+0.06×肝cm+0.04×脾cm(均为肋下cm数)[6]。







    2.泼尼松治疗试验:泼尼松治疗试验这一概念最初在ALL BFM 83方案中



形成[7]。ALL BFM 83方案对全部ALL患儿进行泼尼松治疗反应试验:以泼



尼松单药治疗7天,并在泼尼松治疗的第1天给予氨甲喋呤(methotrexat



e,MTX)鞘内注射1次。为了防止急性肿瘤溶解综合征的发生,应根据白细胞计数



,肾功能指标及各项机体代谢参数,将泼尼松剂量逐渐增加至60mg/(m2·d)。根



据治疗第8天(d8)外周血幼稚细胞绝对计数进行评估:如幼稚淋巴细胞计数≤1000



/μl为泼尼松敏感(prednisonegoodresponse,PGR);



如幼稚淋巴细胞计数>1000/μl为泼尼松不敏感(prednisonepoor



response,PPR)。ALL BFM 83方案的研究结果进一步表明:泼尼



松治疗试验能揭示白血病细胞的内在耐药性,并与预后相关。







    3.临床分型体系的演变:20世纪80年代之前,儿童ALL BFM协作组对AL



L尚无系统的临床分型体系。ALL BFM 81方案中根据RF将患儿分为三组,



规定:标危(SR)RF<1.2,中危(MR)RF为1.2~1.7,高危(HR)RF≥1.7。A



LL BFM 83方案中,进一步将标危患儿分为低标危组(LSR)RF<0.8,高标危



组(HSR)RF为0.8~1.2,中、高危分组与ALL BFM 81方案相同。因AL



L BFM 83方案中发现了泼尼松治疗试验的重大意义,故ALL BFM 86方案



和ALL BFM 90方案,主要根据RF和泼尼松治疗反应进行临床分型。ALL



 BFM 86方案具体危险分组如下:标危组(SRG):RF<0 8,PGR,无中枢神经



系统受累,无纵隔肿物;危险组(RG):RF≥0.8及PGR,或PGR伴中枢神经系



统受累或纵隔肿物;试验组(EG):PPR,或诱导治疗第40天未达完全缓解(com



pleteremission,CR)[8]。ALL BFM 90方案危险分组基本



同ALL BFM 86方案;不同之处:用T ALL因素取代纵隔肿物因素,高危组增



加Ph+染色体这一高危指标[9]。







    ALL BFM 95方案在以往研究基础上,临床分型体系较以往体系(主要依据



RF和泼尼松治疗反应)更为准确。SRG患儿必须满足以下条件:PGR;诱导治



疗第33天(d33)骨髓达CR;不存在t(9;22)易位或BCR ABL融合基因,无t



(4;11)易位或MLL AF4基因重组;WBC<20000/μl及年龄≥1岁、<6岁;非T



 ALL。中危组(MRG)除符合前3个条件外还具有下述表现之一:WBC≥2000



0/μl;年龄<1岁或≥6岁。但高危组(HRG)患儿只需符合下列条件之一:PPR



;d33骨髓未达CR;t(9;22)易位或BCR ABL融合基因;t(4;11)易位或ML



L AF4融合基因。显然,该方案提供了一种严格的临床分型体系,尤其是SRG与



MRG的分组。







    1991年以来,一些BFM研究小组采用灵敏的实验技术检测白血病的微量残留



(minimalresidualdisease,MRD),如检测T细胞受体基



因重排、免疫球蛋白重链(IgH)基因重排[10]。研究结果表明,在化疗期间的特



定时间点MRD的检测能够提供特殊的预后信息;但检测MRD技术要求较高,因此



这种技术不能普遍开展。在1998年,BFM和意大利儿童血液肿瘤协会(Itali



anAssociationofPediatricHematologyan



dOncology,AIEOP)联合制定一个新的方案。该方案主要根据治疗反



应将患儿进行临床分型,而不再依赖于诊断时存在的一些危险因素,诸如年龄、白细



胞总数、免疫分型等。







三、治疗







    1.主要硕果:儿童ALL BFM在一系列临床试验中,主要对以下四个方面有



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