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内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用

时间:2006-11-26栏目:基础医学论文

内皮素受体拮抗剂对脑血管痉挛的治疗作用  
发布时间: 2003-6-19  作者:张军臣 张延庆 张春芬  
[关键词] 内皮素;内皮素受体;拮抗剂;脑血管痉挛 


摘要 内皮素受体介导了内皮素在蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛时的血管舒缩功能
,内皮素受体拮抗剂在脑血管痉挛中的作用日益受到重视。文章就内皮素受体拮抗
剂对脑血管痉挛的预防和治疗作用作了介绍。

脑血管痉挛(CVS)是蛛网膜下腔出血(SAH)最常见的高危并发症之一,是SAH患者致
残和致死的重要原因[1]。许多资料表明,内皮素(ET)参与了SAH后CVS和迟发性脑
缺血的病理生理过程,而这一过程是通过两种ET受体(ET receptor, ET-R)介导的
[1,2]。近年来,对ET-R拮抗剂在CVS预防和治疗中的作用进行了实验和临床研究
,取得了一定的疗效。

1 ET-R拮抗剂的分类


自1991年首次发现ET-R以来,多种ET-R拮抗剂已在多种SAH模型中和SAH患者中显示
出逆转CVS的作用。按与ETA-R和ETB-R亲和力的不同,ET-R可分为:(1)选择性ETA
-R拮抗剂,其对ETA-R的选择性较ETB-R 高103~104倍,包括BQ-123、BQ-485、TA-
0201和TBC11251等;(2)选择性ETB-R拮抗剂,包括BQ-788和RES-701-1等;(3)混合
性ET-R拮抗剂,包括Bosentan和TAK-044等,它们既能阻断ETA-R,又能阻断ETB-R
[3]。研究最多的是BQ系列和FR139317,但对Bosentan和TBC系列的研究正逐步成为
热点。

2 ET-R拮抗剂对CVS的预防作用


SAH前应用ET-R拮抗剂,使SAH后CVS减轻甚至不发生,则称为ET-R拮抗剂对CVS的预
防作用。1994年Itoh等[4]较早证明了ETA-R拮抗剂BQ-123对CVS的预防作用。他先
用微渗透泵向狗脑池内持续给药,小剂量组1×10 -6mol/d,大剂量组5×10-6mol
/d,2 d后建立二次出血SAH模型,7 d后发现空白对照组基底动脉直径缩小到原来
的(70.4±4.6)%,小剂量组(79.3±6.6)%,大剂量组缩小到原来的(97.6±7.8)%,
几乎完全防止了血管痉挛。这表明BQ-123对CVS的预防作用呈剂量依赖性。Clozel
等[5]用大鼠单出血SAH模型也证明,脑池内给予BQ-123可以完全防止SAH后60
~120 min脑血流的减少,而静脉给药无此作用,说明作为一种环状多肽,BQ-123不
能透过血脑屏障。 

过去人们对ETB-R能否预防CVS一直持怀疑态度,因为ETB-R包括ETB1-R、ETB2-R两
种亚型,ETB1-R位于血管内皮细胞上,可引起血管松弛因子NO释放而使血管舒张;
而ETB2-R位于血管平滑肌上,可介导血管收缩[1]。因此有人认为,ETB-R阻断剂有
可能与ETB1-R结合抑制NO的生成和释放而加重CVS。最近,Zuccarello[6]的实验证
实,ETB-R拮抗剂BQ-788(混合性ETB1/B2-R拮抗剂)和RES-701-1(选择性ETB1-R拮抗
剂)均有预防CVS的作用。先向兔脑池内注射BQ-788或RES-701-1(10μmol/L),1 d
后制作二次出血模型,7 d后脑血管造影显示BQ-788组和RES-701-1组基底动脉直径
较单纯SAH组扩张20%,表明ETB-R拮抗剂可以预防CVS。

SAH后,内皮细胞释放的ET除引起血管痉挛外,还可引起血管壁的继发性病理过程
,包括外膜炎症细胞浸润、肌层肿胀和坏死以及内膜增生。Kikkawa等[7]对狗二次
出血模型用组织学方法证实,早期静脉给予ETA-R拮抗剂TA-0201不仅能预防CVS,
并且还可以防止血管平滑肌和内皮细胞变性坏死,并抑制外膜白细胞浸润。

3 ET-R拮抗剂对CVS的治疗作用

CVS发生后再用ET-R拮抗剂,CVS程度减轻,表明ET-R拮抗剂对CVS具有治疗作用。
Zimmermann等[8]用狗二次出血模型证明了混合性ET-R拮抗剂Bosentan的治疗作用
。实验狗每天2次口服Bosentan(30 mg/kg),对照组口服安慰剂,第8天时试验组基
底动脉直径缩小(13.1±11.2)%,而对照组却缩小(30.7±12.4)%(P<0.001)。1998
年,Kita等[9]静脉给予二次出血模型狗ETA-R拮抗剂S-0139发现,首次剂量0.83 
mg/(kg·min)×12 min后予28 μg/(kg·min)剂量维持7 d,则痉挛的基底动脉和
脊髓动脉均扩张;如只给予28 μg/(kg·min)剂量维持,则无治疗作用。药物浓度
监测发现,S-0139进入SAH狗脑脊液的速度和浓度高于正常对照组。Sato等[10]的
实验进一步证实,S-0139不仅扩张痉挛的基底动脉,而且也可改善CVS引起的脑缺
血症状。模型建立成功5 d后,10只SAH狗中3只出现轻度共济失调(肌张力下降和步
态异常),5只中度共济失调(头低垂和多涎),2只重度共济失调(不能站立),而同
一时间脑池内给予S-0139的5只SAH狗中仅有2只表现为轻度共济失调。他们认
为,继发于CVS的小脑缺血是动物产生共济失调的原因,S-0139通过抑制ETA-R介导
的血管收缩改善了临床症状。Zuccarello[6]证实,ETB-R拮抗剂BQ-788和RES-701
-1也有治疗CVS的作用。

在CVS发生过程中,除血管平滑肌细胞外,血管成肌纤维细胞和Ⅴ型胶原也参与了
痉挛的发生机制。Ogihare等[11]用培养的脑血管细胞证实,ET-1能促进成肌纤维
细胞收缩血管,作用的强度与ET浓度呈正相关,ETA-R拮抗剂BQ-485能够拮抗这一
作用。

4 ET-R 

拮抗剂的治疗作用机制


Josko等[12]观察SAH大鼠血清ET-1浓度的变化发现,SAH后30 min ET-1浓度升高,
60 min恢复至术前水平;但SAH前应用BQ-123 40&nbs

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