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人工肝支持系统及其治疗重型肝炎的研究现状

时间:2006-11-27栏目:西医学论文

作者:王英杰 李梦东 早在50年代,人们就试图用人工肝脏来替代严重肝病患者衰竭的肝功能,但受
技术条件及方法的限制,加上肝脏功能十分复杂,早期解毒为主的人工肝装置及方
法难以有效地代偿肝功能、提高成活率。以后经过数十年不懈的努力,特别是随着
以培养肝细胞为材料的新型生物人工肝的日臻成熟,人工肝支持系统(ALSS)终于有
望成为肝衰竭理想的辅助支持治疗手段[1],为患者等待肝移植或通过肝再生而
自然恢复争取时间、创造条件,同时也有可能为重型肝炎救治这一临床难题的解决
开辟新的途径。
  现就常用ALSS及其治疗重型肝炎的研究现状作一简要介绍。

  一、物理型人工肝

  早期以解毒功能为主的ALSS大多属物理型,如血液灌流、血液透析/滤过等。
  用树脂、活性炭等材料进行血液灌流,可有效吸附肝衰竭患者血液中的毒性物
质,是早期人工肝支持的常用方法。但由于这些吸附材料与血液生物相容性较差,
临床应用副反应大。晚近采用活性炭微囊化技术、改用血浆灌流等,避免了活性炭
与血细胞直接接触,从而减少了不良反应。但由于吸附材料本身选择性较差,在去
除患者体内毒性物质的同时,也吸附了一些机体有用的物质,故虽可显著改善重型
肝炎等肝衰竭患者的肝性脑病,但病死率并未明显下降[2]。目前主要利用其解
毒尤其是吸附胆红素的作用与其它人工肝联合使用或用于治疗病情较轻的重型肝炎

  国外最近推出一种新型吸附剂型血液治疗系统(Biologic-DT),采用精制粉末
炭、阳离子交换剂、大分子溶剂等组成混合悬液状吸附剂,具有较强的毒物吸附作
用,能有效地治疗药物中毒引起的肝功能衰竭[3]。据悉,国内有单位引进该系
统治疗个例重型肝炎有一定的疗效。
  使用目前通用的聚丙烯腈膜进行血液透析,能有效地去除尿素、肌苷及无机磷
酸盐等小分子物质,但对中、大分子物质清除率较低,故仅用于肝衰竭同时伴肾功
能衰竭的治疗。新近采用新型膜材料三醋酸纤维膜(CTA)及聚甲基丙烯酸甲醋(PMM
A)膜制成空心纤维血液透析滤过器,其效率为聚丙烯腈膜的3倍,能使暴发性肝炎
患者意识恢复率达到90%,半数以上病例存活[4]。

  二、中间型人工肝

  该型人工肝是介于物理与生物型之间的一类中间型装置,包括血浆置换、交换
输血及整体洗涤等,其中以血浆置换最为常用。该疗法可去除与血浆蛋白结合的大
分子物质(如内毒素)及中、小分子物质,并补充蛋白、调理素及凝血因子等多种生
物活性物质。90年代初Sugihara等[5]曾报道,血浆置换法治疗15例急性肝衰竭
9例成活,成活率达60%。但以后日本学者报道血浆置换治疗百余例重症肝炎的成
活率仅有21%~24%,提示单独应用疗效并不十分理想。随后国外又有人将血浆置
换疗法与新型膜材料透析滤过相结合,使10例重症肝炎全部存活。表明血浆置换与
物理型人工肝方法的优化组合可显示出更好的效果。
  1992年天津市传染病医院采用血浆置换及血液滤过治疗9例急性、亚急性重型
肝炎,6例获得成功(成活率66.7%)。最近浙江医科大学采用血浆置换或联合活性
炭吸附等治疗重型肝炎取得令人鼓舞的结果,使急性、亚急性重型肝炎的治愈率进
一步提高到71.4%(对照组仅为20.0%),慢性重型肝炎的治愈率较对照组(5.6%)
提高近40个百分点[6,7]。引起国内肝病界的极大关注。
  血浆置换是较为成熟的肝脏替代疗法,但需消耗大量新鲜冷冻血浆,易发生人
类免疫缺陷病毒(HIV)和肝炎病毒的经血传播,少数患者可出现过敏反应,置换过
程中同时去除了患者机体内有益的物质。

  三、生物型人工肝

  生物型人工肝是80年代后期出现的新型ALSS,是将肝细胞悬液、培养肝细胞等
与生物合成材料相结合组装成某种形式的ALSS,它不仅具有肝特异性的解毒功能,
而且具有更高的效能,如参与三大物质代谢、具有生物转化功能、可清除毒性物质
、能分泌具有促进肝细胞生长活性的物质等[8]。
  目前,早期的生物人工肝装置如交叉循环、肝灌流等,由于疗效不肯定、副反
应大、操作复杂等原因,已被逐渐放弃。以培养肝细胞为基础的体外生物型人工肝
支持系统(BLSS)成为目前研究的重点。该系统是将培养肝细胞置于体外循环装置,
即生物反应器中,患者血液/血浆流过生物反应器时,通过半透膜或直接接触与培
养肝细胞间进行物质交换,从而起到理想的人工肝支持作用[9]。
  肝细胞是生物型人工肝的核心部分,目前国外使用最多的是猪肝细胞[10],
动物实验及个例临床研究均未见明显的副反应,其原因可能系暴发性肝衰竭患者免
疫功能低下,不易引起明显的免疫反应。由于存在着种属差异,加上有时暴发性肝
衰竭患者血清对培养肝细胞的毒性作用可使其很快失去活性,使用动物肝细胞的支
持作用并不令人十分满意,因此建议在临床研究及应用中最好使用同种肝细胞。成
人肝在国外仅用作肝移植的供体,由手术过程获得的人肝细胞虽经分离培养证实可
以用于生物型人工肝,但其数量及质量显然有限。
  无论是动物还是人肝细胞培养时均存在生长条件要求严格、存活时间及产量有
限、难以传代等缺点,而一些肝肿瘤细胞株恰可弥补上述不足,且来源广泛,培养
后能迅速达到人工肝支持所需的数量标准,并且具有正常肝细胞的某些功能。如H
epG2细胞株不仅可替代肝细跑的代谢解毒功能,而且有在患者血浆中存活并生长的
特性,被认为是较理想的肝细胞替代物。C3A细胞株具有良好的肝细胞特异功能,
如分泌白蛋白,参与尿素、糖原合成等。将其用于4例伴Ⅲ~Ⅳ度肝性脑病的暴发
性肝衰竭患者的人工肝支持,结果患者脑病症状得到改善,其中,1例存活[11]
。但由于肿瘤来源肝细胞株的特异性功能常与肝组织不同,有的肝细胞株系病毒感
染转化而成,有的则可使实验动物发生癌变。故一般不主张将肝细胞瘤细胞株用于
生物人工肝,据悉美国已限制使用C3A细胞株。
  新分离的肝细胞在悬液中由于缺乏立体支架而难以维持其活性及功能,临床试
用仅能短时间改变肝功能不全患者的肝脏功能。单层培养肝细胞在细胞的生物活性
、增殖能力方面均明显优于肝细胞悬液,直接培养于肝衰竭患者的血浆中,可使患
者血浆中的氨基酸紊乱得到纠正。但缺点是单位面积细胞数较少,且不便随意取出
。采用微载体培养肝细胞,不仅能明显增加培养肝细胞的数量,而且能通过提供立
体支撑作用维持肝细胞良好的形态特征,保持蛋白合成和胆红素代谢功能1个月以
上[12]。在肝细胞分离后采用抑制肝细胞单层贴壁方法,可促进其相互聚集成多
细胞球形体,该培养系统中肝细胞立体排列,能较好地维持形态并产生相互作用。
球形聚集肝细胞与微载体肝细胞均有很高的组织化程度,有明显的分化增殖能力,
能长期(50天)维持正常的生物学功能,尤其具有取用方便的优点,因此是生物人工
肝系统理想的细胞培养方法[13]。
  除此之外,近年来空心纤维培养技术也被应用于肝细胞培养系统,即在数百根
中空纤维的外侧空间播种肝细胞,中空纤维内灌流培养液,通过多孔质的中空纤维
补充营养及氧分,以维持肝细胞生存。该方法同样实现了肝细胞高密度、长期高活
性培养,且实用性更强[14]。尽管经过近

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