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亚低温在急性呼吸窘迫综合征治疗中的应用前景探讨

时间:2006-11-27栏目:西医学论文

作者:王学敏 徐惠芳   自1967年Ashbaugh首次描述急性呼吸窘迫综合征(ARDS)以来,国内 外对其流行病学和发病机制的研究取得了很大的进展。由于ARDS病因多样,发病机制尚未完 全阐明,病理生理变化广泛而复杂,因此至今尚无特效的治疗方法,只是根据其病理生理改 变和临床症状进行针对性或支持性的治疗。目前认为,多器官功能障碍综合征(MODS)是全身 炎症反应综合征(SIRS)、代偿性抗炎反应综合征(CARS)或混合性抗炎反应综合征(MARS)发展 的结果。而ARDS实际上就是MODS在肺部的表现,在此过程中,过度炎症反应激活大量效应细 胞,并释放炎性介质参与了肺损伤。

  将亚低温用于ARDS防治方面的研究还处于起步阶段,但已经显示出其可能具有的诱人前景。 

  1 ARDS病理生理

  ARDS发病机制错综复杂,但病变主要分为两大部分。①呼吸功能障碍:ARDS患者肺泡-毛细血管间隙水肿,气体交换功能障碍,同时残存的有通气功能的肺泡大大减少。这 不但造成机体缺氧,而且为了维持必须的气体交换,还带来了与呼吸机有关的肺损伤。②肺 部的炎症反应:细胞因子大量释放,并通过扳机样作用触发炎症介质的瀑布样级联反 应。巨噬细胞产生氧自由基、溶酶体酶等损伤血管内皮细胞和肺泡上皮细胞,而且还产生 细胞因子,促使大量中性粒细胞(PMN)向肺组织微血管内聚集。活化的PMN黏附在血管内皮细 胞表面,并引起呼吸爆发,释放氧自由基、蛋白溶解酶、花生四烯酸代谢产物等损伤肺血管 内皮细胞,还可通过诱导释放炎性介质,激活补体、凝血和纤溶系统等。此外,凝血和纤溶 功能紊乱致微栓子形成,通过多种机制引起肺泡毛细血管损伤,肺毛细血管通透性增加,肺 泡上皮细胞和肺血管内皮细胞凋亡也参与ARDS的发病。

  2 亚低温抗炎机制

  亚低温保护作用并不仅限于降低机体代谢,还通过多种机制减轻缺血-再灌注或 创伤后的继发性损伤,如氧供需失衡、氧化反应、细胞凋亡、兴奋性氨基酸释放、脑水肿、 血-脑脊液屏障受损、白三烯生成、颅内高压、炎性因子释放以及PMN聚集等 〔1〕。目前在低温保护作用机制方面已经进行了大量广泛而深入的研究,这些成果加 深了我们对低温保护作用的理解,并为其在临床上的应用提供了理论基础和新的思路。

  2.1 对PMN功能的影响:很早以前,人们就发现脑损伤后损伤组织中有大 量PMN聚集。亚低温可抑制损伤后PMN浸润从而减轻组织损伤。Maier等〔2〕发现,创 伤后1小时的亚低温可减少PMN 浸润达75%,2小时后减低程度为72%。其可能是通过保持血 -脑脊液屏障的完整性或减少相关炎性因子的释放来抑制PMN浸润的。亚低温不 但减少浸润PMN数量,还抑制其功能。PMN释放氧自由基的能力与温度密切相关,有报道当温 度从37 ℃降至33 ℃时,PMN释放的氧自由基减少4倍〔3〕。Mizuno等〔4〕的 研究显示,将PMN孵育在35 ℃时,其吞噬能力显著提高。作者认为抑制神经酰胺的合成可能 是亚低温提高PMN吞噬能力的机制之一。

  2.2 对细胞因子的影响:亚低温可以显著地抑制炎症早期肿瘤坏死因子 -α(TNF-α)的释放〔5〕和白介素-1β RNA( IL-1β RNA)表达〔6〕。Marion等〔7〕发现在脑创伤后36小 时,亚低温组IL-1β含量明显低于常温组,且复温后差异依然存在。Aibiki等 〔8〕证实,亚低温可以抑制脑损伤后IL-6升高,且作用可延续到复温时 和复温后。低温降低机体的代谢率,并有可能改变一些酶等蛋白质分子的结构,降低其生物 活性,这可能是低温抑制机体炎症因子释放的机制之一。

  2.3 对血管通透性的影响:一般认为血管通透性增高是由于内皮细胞内 钙离子浓度增高导致内皮细胞收缩所致。另外在病理情况下血管内皮细胞损伤,连接破坏也 可导致通透性增高。近年来发现内皮细胞凋亡亦是原因之一。

  亚低温可保护脑损伤、脑缺血后血-脑脊液屏障功能,降低血管通透性,减 少血中有害物质进入脑组织。氧自由基,特别是-OH可损伤毛细血管内皮细胞, 增加血-脑脊液屏障通透性。亚低温可降低脑代谢,抑制所有的酶促反应,从而 减少氧自由基产生〔9〕。亚低温还可显著减轻脑水肿以及缺血-再灌注 损伤后的肾脏水肿。Maier等〔2〕报道,创伤后1小时的亚低温可减轻脑水肿程 度达85%。

  2.4 对凋亡的影响:多种生理刺激、物理损伤可诱发凋亡。如TNF-α可直接与靶细胞上其受体结合诱发凋亡,组织缺血本身也可诱发凋亡。实验证实局 部组织60分钟的低温(10 ℃)治疗可直接阻断TNF-α诱发的细胞凋亡,这可能 与低温治疗恢复毛细血管灌流、改善组织缺血有关。当然,也不能排除低温可干扰TNF-α与其受体结合而发挥保护作用〔10〕。Maier等〔2〕在大鼠脑缺血 模型中发现,

  与正常体温组比,实验3日后

  1小时和2小时的亚低温可分别减少脑细胞凋亡达78%和99%,而30分钟的亚低温对细胞凋亡 无明显影响。有研究证实亚低温对于坏死的细胞无影响,但显著减少凋亡的细胞,这提示亚 低温可特异性地抑制细胞凋亡。虽然在损伤和缺血的同时就可能触发凋亡,但其死亡过程将 持续一段时间,这就为亚低温阻断相关的生化反应过程提供了可能〔11〕。

  2.5 对凝血功能的影响:低温可增加创伤患者术中失血量,减少血小板 数 量,抑制其功能,并提高纤溶酶活性。Gubler等〔12〕发现,虽然温度降至35 ℃时 凝血指标已有明显变化,但只要维持温度于33 ℃以上,其对临床并无显著影响。许多研究 亦证实亚低温并不增加出血倾向,凝血指标也接近正常。这些都说明亚低温对凝血功能影响 并不大。

  谈到亚低温对凝血功能影响时,我们总是习惯性地把这当作副作用之一。然而在某些病理情 况下,这反而可能成为益处。脓毒症是ARDS最常见的诱因和首位的死因。近年来人们认识到 炎性介质可以抑制抗凝物质并激活外源性凝血系统,使脓毒症早期即处于高凝状态而发生纤 维蛋白沉积乃至弥散性血管内凝血(DIC)。因此抗凝成为脓毒症治疗的重要方面。此外ARDS 本身也伴有凝血功能紊乱,肺部大量微栓子形成。

  2.6 其它:Westmann等〔10〕发现局部低温可阻断TNF-α所致的毛细血管灌流障碍,这可能是低温抑制PMN聚集,降低毛细血管阻力所致。低温 还可抑制血栓素生成,促进前列腺素合成从而恢复微血管灌流,保持组织结构完整性。

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