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一氧化氮在急诊医学的进展及应用

时间:2006-11-27栏目:西医学论文

 作者:杜捷夫,沈 洪 [关键词] 一氧化氮 

   近年来,人们逐渐认识到一种由内皮细胞释放的血管活性 物质可介导血管的
舒张反应,这种物质被称为内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)。由于这种物质 的半衰
期很短,体外不易检测,因而对它的确切构成一直不甚明了。1987年,Palmer和Mo
ncada等〔1,2〕分别证实EDRF与一氧化氮(NO)具有相同的属性 ,进 而证明这
种血管内皮细胞衍生舒张因子就是NO。体内血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞、
 巨噬细胞、神经组织在一定刺激下均可产生NO,近年研究表明,NO参与广泛的生理
功能的 调节,如血压调节、外周非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经递质的传递
、免疫介导及防御 机制等,在急诊危重症患者的发病及治疗中具有重要意义。现
就有关NO在急诊医学领域 的研究加以综述。

1.NO的生物合成及NO合酶(NOS)

在NOS作用下,左旋精氨酸(L-Arg)在转化为左旋胍氨酸的过程中 生成NO,多种物质
可对这一过程产生影响。NO的半衰期很短,约5~10秒,它在体外迅速氧 化为NO2
-2和NO-3,因而目前直接检测NO尚有一定难度,多以检测其代谢产物NO2-2
、NO-3 来代表NO 生成。NO亦可被氧自由基、血红素及其它含血红素的蛋白结合
加速灭活,而超氧化物歧化酶 (SOD)则抑制其灭活。NOS在NO合成过程中起着重
要作用。目前已知NOS有两种亚型,一种 是基础型NOS(c-NOS),另一种是诱生
型NOS(i-NOS)。c-NOS具有细胞内钙依赖性,可被Ca2+及钙调蛋白激活,通过直接
刺激而产生N O。c-NOS广泛 存在于动物的血管内皮细胞、血小板、中性粒细胞
、肥大细 胞及 神经组织中,目前已从动物的脑及内皮细胞中克隆出了c-NOS的
基因。 i-NOS无钙依赖性,是在细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏 死因子(TNF
)、 干扰素-γ(IFN-γ)、内毒素等诱导下由血管平滑肌细胞、巨噬细胞、心肌细
 胞、内皮细胞、成纤维细胞及上皮细胞产生的,由i-NOS作用产生的NO远多于由 
c-NOS作用产生的NO,因而不同浓度NO具有不同的作用。NOS的抑制剂有L-单甲基精
氨酸(L-NMMA)、L-硝基精氨酸(L-NOARG)、L-硝基精氨酸甲酯(L-NAME
)及L-亚 胺基乙基鸟氨酸(L-NIO),晚近已发现L-硝基精氨酸-P-硝基苯胺(
L-NAPNA)具有选择性抑制脑中NOS生成的作用 ,而对内皮细胞产生NOS 无抑制作用
。

2.NO的生理作用及意义

研究表明,NO具有强大的松弛血管平滑肌作用,在缓激肽、乙酰胆碱介导下,NO渗
入血管内 皮细胞基质并扩散至平滑肌细胞,与细胞膜受体作用,激活鸟苷酸环化
酶(sGC)产生环鸟苷 酸(cGMP),从而松弛血管平 滑肌,引起血管舒张。已经证实
外周NANC神经递质即是NO,虽然NO的半衰期只有5秒,但由 于NO能迅速在细胞间扩
散,且神经传递的径路很短,因此NO的半衰期相对于其它经典的神经 递质来说则
较长。NO具有高度亲脂性,极易通过细胞膜,可直接进入靶细胞。有人认为cNOS 
生成的NO可能先与含巯基的载体分子结合或形成硝基硫醇复合物,到达靶细胞后N
O从载体释 放并直接扩散至靶细胞内,进入靶细胞的NO与sGC中的Fe结合使之激活
,产生cGMP而发挥其 生物学效应。已经证实巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞等
均可在细胞因子及内毒素的作用 下,由i-NOS催化而合成NO,虽然由c-NOS合成的
少量NO有舒张血管 、支气管作用,有助于炎症的缓解,但由i-NOS合成的大量NO则
使呼吸道毛细血 管后静脉浆细胞渗出增多,上皮细胞脱落,功能变性,甚至细胞
死亡,从而使炎症反应加重 。

3.NO在急诊医学的应用及进展

3.1NO与支气管哮喘:
在哮喘发病过程中,淋巴细胞、嗜酸粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、成纤维细胞均
参与反 应,其病理表现为支气管多种炎细胞浸润、基底膜透明变性、上皮细胞损
伤脱落等。肥大细 胞主要参与哮喘的速发反应,而巨噬细胞、嗜酸粒细胞、中性
粒细胞的浸润导致哮喘迟发反 应的发生。试验表明哮喘患者呼出气中NO含量较正
常人高2~3倍〔3〕;同时其肺中 的i-NOS免疫组化染色较非哮喘者明显增强〔4〕
。研究证实,在哮喘患 者 血浆及豚鼠哮喘模型血浆、肺组织中NO含量显著高于对
照组[5-7]。提示在哮喘发病中由于i-NOS合成增加而使诱生性NO生成增多。
    在哮喘发病机制中,NO具有自相矛盾的双重作用,一方面可舒张肺血管、支气
管平滑肌,使 哮 喘症状减轻;另一方面大量NO合成则使其毒性作用加强,哮喘不
仅不能缓解,反而加重。由 于NO的这种特性及其在哮喘发病中的特殊作用,用吸
入小剂量NO或抑制诱生型NOS催化作用 使NO生成减少来治疗哮喘已成为一种新的设
想。
    由于i-NOS催化产生的大量NO使炎症反应加重,如能找到一种有效的选择性抑
制 i-NOS合成的物质,可能有助于哮喘的治疗。目前已知的NOS抑制剂L-NMMA、L-
NAME和L-NIO等均为非特异性抑制剂,在抑制i-NOS的同时也抑制c-NOS。我们的研
究证实,糖皮质激素可抑制哮喘患者及 模型豚鼠体内NO的产生〔5,6〕。Rodoms
ki等〔8〕发现糖皮质激素类药 物对i-NOS有选择性抑制作用,而对c-NOS无此
作用,提示糖皮 质激素还 可能通过选择性抑制体内i-NOS合成来控制哮喘。研究
发现〔9〕,胍 氨酸对i-NOS较其对c-NOS的抑制作用强10~100倍。这也为 治
疗哮喘药物的发现提供了思路。

3.2NO与急性呼吸窘迫综合征(ARDS):炎症细胞浸润和激活是引起ARDS 的确切机制
。实验表明,在由IgG免疫复合体所诱发的ARDS中,中性粒细胞起重要作用;而I 
gA免疫复合体所诱发的ARDS则是巨噬细胞依赖性的,但二者均是氧自由基和NO依赖
性的。近 年来随着对NO在体内作用研究的不断深入,逐渐认识到NO有一未配对电
子并具有顺磁性,极 易与O2结合形成超氧化氮阴离子(peroxynitrite anion,
NO)。NO在酸性条件下分解为NO2和OH,NO及其反应中间产物NOH是极强的氧化剂,
可导致脂质

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