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脑低氧预适应及其机制

时间:2006-11-27栏目:西医学论文

作者:林毅勇 邵福源 [关键词] 低氧预适应;脑缺氧;脑保护 

摘要 预先反复短暂低氧预适应可使脑组织产生低氧适应,可使其在后续的长时间
缺氧中得到保护。脑低氧预适应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性保护现象。目前对
脑低氧预适应的机制尚未最后阐明,文章对脑低氧预适应现象及其可能机制的研究
进展进行了综述。

低氧预适应(hypoxic preconditioning)是指1次或多次短暂、非致死性低氧刺激后
,机体获得的对更严重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。预适应是机体抗缺氧或缺
血的一种内源性保护现象,它不仅存在于多种动物的心脏,而且也存在于肝、肾和
脑等多种组织、器官和细胞中[1,2]。目前关于脑低氧预适应现象及其机制的报道
较少,深入研究脑低氧预适应机制并探讨其临床应用价值,对治疗脑血管病很有意
义。

1 脑低氧预适应现象

1986年Schurr等[3]就发现大鼠海马脑片低氧5 min后,其诱发电活动在随后长期低
氧作用后仍能恢复,而对照组则不能。Rising等[4]事先给小鼠经90、120和150 s
 3次低氧(4.5%O2)预处理后,在致死量低氧作用下的存活时间由对照的(108±4) 
s延长到(403±42) s。Vannucci等[5]在37℃下低氧(8%O2)预处理出生6 d的大鼠2
.5 h,24 h后结扎单侧颈总动脉并且低氧(8%O2)处理2.5 h,在出生第30天经神经
病理分析发现,低氧预适应组的14只大鼠中仅6只出现囊状梗死,而未预适应组的
13只大鼠都出现了梗死。

2 脑低氧预适应的可能机制

2.1 低氧诱导因子-1

低氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是一种随着细胞内氧浓度
变化而调节基因表达的转录激活因子,是由氧调节亚单位HIF-1α和结构亚单位HI
F-1β组成的异二聚体,具有DNA结合活性。HIF-1对低氧诱导基因,如促红细胞生
成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。Bergeron等[6]通过对
新生大鼠脑低氧(8%O2)预处理3 h发现,低氧预处理可明显提高HIF-1α和HIF-1β
的表达水平。大鼠腹腔内注射HIF-1诱导剂氯化钴(CoCl2,60 mg/kg)和去铁铵(de
sferrioxamine,DFX,200 mg/kg)后1~3 h, HIF-1α和HIF-1β蛋白水平都升高。
大鼠经CoCl2和DFX预处理24 h后缺血缺氧可分别较对照组发挥75%和56%的脑保护作
用。原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧30、60、90和120 min后,HIF-1DNA结合活
性增高,而预先剥夺糖氧60 min,48 h后再剥夺糖氧90 min,HIF-1的结合活性反
而降低[7]。以上这些研究表明,HIF-1参与了脑低氧预适应的形成。
2.2 一氧化氮

一氧化氮(NO)参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递,是一种重
要的信使物质。NO是由L-精氨酸经一氧化氮合酶(NOS)催化生成的。NOS同工酶分为
神经元型NOS(nNOS)、诱导型NOS(iNOS)和内皮细胞型NOS(eNOS) 3种,其中nNOS和
eNOS的活性受钙离子调节,合称为结构型NOS(constitutive NOS,cNOS)。Gidday
等[8]低氧(8%O2)预处理新生6 d大鼠3 h发现,这种处理可完全抵抗24 h后的缺血
缺氧性损害。如在新生6 d大鼠脑低氧预处理前0.5 h腹腔注射非选择性NOS抑制剂
左旋硝基精氨酸(2 mg/kg),给药后0.5~3.5 h即可使cNOS 的活性抑制67%~81%,完
全阻断了低氧预适应的保护作用。但是,如果低氧预处理(本身可降低cNOS 活性5
8%~81%)前腹腔内注射选择性nNOS抑制剂7-硝基吲唑(40 mg/kg),则不能影响低氧
预适应引起的脑保护作用,这与给予iNOS抑制剂氨基胍(400 mg/kg)的结果相一致
。以上结果表明,NO对低氧耐受的诱导起重要作用。但是,有学者对nNOS和iNOS是
否参与了低氧预适应却提出了质疑,认为只有eNOS产生的NO介导了预适应的保护效
应。

2.3 腺苷

腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。腺苷A1受体激动剂
可以缩小梗死体积,减慢缺血早期的能量代谢,并有利于缺氧预适应后突触功能的
恢复[9],而腺苷受体拮抗剂则可以阻止预适应的形成。Zhang等[10]分别采用酶学
方法和放射性配体结合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷A1受体,发现经4次低
氧预处理组海马腺苷含量明显高于正常对照组和只用1次低氧预处理组,而腺苷A1
受体密度低于正常对照组,与仅用1次低氧预处理组的相同;4次低氧预处理组海马
、脑桥、延髓等脑区腺苷A1受体的亲和力高于正常对照组,表明低氧预处理可以阻
止一些脑区内的腺苷A1受体密度的进一步下降,使腺苷A1受体的亲和力升高。上述
结果提示,低氧预适应可使海马腺苷浓度升高,并通过A1受体发挥神经保护作用。

2.4 兴奋性氨基酸

中枢神经系统内含有大量兴奋性氨基酸(EAA),几乎所有的神经元都含有谷氨酸受
体,药理学上把谷氨酸受体分为NMDA受体、AMPA受体、红藻氨酸受体、代谢型谷氨
酸受体和L-AP4受体等5型,前3种都是谷氨酸门控的阳离子通道(离子型受体),后
2种受体合称非NMDA受体。任何引起EAA浓度异常增高的病理变化都会引起兴奋毒性
。EAA与低氧预适应是否有关尚待进一步研究证实。Nakata等[11]用微透析测定方
法表明,低氧预处理并不改变脑内包括EAA在内的任何氨基酸含量,从而认为预处
理导致的低氧耐受与EAA无关。Xie等[12]用小鼠研究外源离子型NMDA受体激动剂天
门冬氨酸和抑制剂氯氨酮对低氧预适应的效应,并用高效液相色谱法测定低氧预处
理时小鼠整个大脑和不同脑区内源性EAA(天门冬氨酸和谷氨酸)浓度的变化,结果
发现,天门冬氨酸和氯氨酮分别显著地缩短和延长了小鼠的标准耐受时间;缺氧1
次后EAA的浓度升高,而4次缺氧后预适应EAA浓度保持不变,甚至下降。这表明离
子型NMDA受体的激活不利于低氧预适应的形成,而抑制其受体则有利于低氧预适应
的形成;EAA的降解或失活对小鼠低氧耐受的形成可能有益。

2.5 肿瘤坏死因子-α和神经酰胺

神经鞘磷脂的代谢产物神经酰胺(ceramide)是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)介导的众

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