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心肌损伤生化标志物的研究进展

时间:2006-11-27栏目:西医学论文

作者:杨振华   选择能早期诊断缺血性心肌损伤的生化标志物是检验医学的一项重要工作,这是因为不少研究都指出溶栓治疗的疗效和进行治疗时间的早晚密切相关。Rawles[1]曾估计每延迟治疗1 h有可能增加30 d死亡率21‰。但另一方面溶栓治疗有一定危险性,可引起脑出血等严重合并症,只凭经验或临床征状就冒然进行溶栓治疗显然也是不恰当的。美国心脏学会在其提出的"急性心肌梗死(AMI)患者治疗导则"[2]中认为只有当急性心肌梗死患者心电图出现ST段上升时,才考虑给以溶栓治疗,这种提法似乎保守一些,有可能漏掉一些征状不典型但却应该进行溶栓治疗的患者。所以如果检验工作者能够找出一些更有效的心肌损伤早期生化标志物,无疑会给临床以莫大的帮助。

  在以往寻找心肌损伤生化标志物的工作中,往往集中在寻找由于心肌坏死后,释放出来的心脏特异的酶或蛋白质。心肌胞质中的小分子蛋白比结构蛋白更容易进入血循环。现已证实肌红蛋白(相对分子质量17 000)以及CK-MB亚型,即MB1/MB2比值是目前公认的2个早期生化标志物。但是坏死病变不是患病后立刻出现的,在坏死出现前先经过一个可逆的缺氧阶段。所以如果只注意检查坏死损伤所释放的物质,很难在发病后短时间内查出心肌损伤病变。

  近年来对于急性缺血性心脏病的病理生理有了更多的了解,不仅认识到稳定性心绞痛的发生和动脉壁的粥样斑块形成有关,还认识到斑块破裂是病变发展的基本因素。Fuster等[3]认为,冠状动脉心脏病的发展有2个阶段,第一阶段是动脉粥样斑块的形成,此斑块表面有一完整的纤维帽,上面覆盖一层内皮细胞,此时患者往往无征状或在劳动缺氧时出现心绞痛。第二阶段则是由于斑块破裂引起一系列病变:如内皮细胞功能下降;脂质进入血管壁;出现炎症病变,单核细胞转化为活化的巨噬细胞;低密度脂蛋白被氧化形成氧化低密度脂蛋白;产生生长因子,反过来损伤内皮细胞,释放多种血栓形成因子,如:vW因子、V因子等。所有这些因素,再加上血小板活化,极可能形成冠状动脉血栓。血栓的形成是多种作用如血液流体力学、血管壁各种因子成份、血小板活化、血凝和纤溶系统等相互影响、平衡的结果。

  一旦血栓形成,冠状动脉血流受限可能引起心肌缺血,出现不稳定心绞痛,病情进一步发展或者直接出现急性心肌梗死。一般认为Q波心梗往往与冠状动脉完全阻塞有关,无Q波心肌梗死的冠状动脉常出现血管不完全栓塞。

  根据上述理论,Wu等[4]提出一些可能成为冠状动脉心脏病早期病变的标志物。见表1。表1中大部分标志物都出现在目前公认的心肌坏死标志物之前。表中标志物有一部分可能成为冠心病的早期诊断指标。但缺点也是明显的,因为它们大多数只表示存在炎症或血栓等病理变化,并不意味一定存在心肌坏死。同时这些指标很难鉴别诊断不稳定心绞痛和急性心肌梗死。但无论如何这些指标变化对于冠心病的治疗是很有价值的,临床医师可以针对患者的这些病变,采取及时的对症治疗,防止病变的进一步发展。下面对表1列举的标志物作一介绍。


  表1可能成为心肌损伤的早期标志物 

 

  标志物         病理生理和/ 或生化作用         相对分子质量        临床用途 

C反应蛋白(CRP)        急性相蛋白           115 000- 140 000        感染标志物 

血栓前体 蛋白(TpP)  促使形成不溶性纤维蛋白的蛋白质       >300 000       早期检查栓塞形成 

P-选择素              活化血小板            140 000         检查血小板聚集 

糖原磷酸 化酶BB       缺血引起糖原 分解           188 000        缺血早期标志物 

脂肪酸结合蛋白         携带脂肪酸的 蛋白          15 000          排除AMI 

α-肌动蛋白           和肌肉收缩 有关           43 000          心肌损伤 

脑型钠尿激素           钠利尿激素           4 000, 10 000     左心功能衰竭 敏感指标 

  一、感染标志物

  一些作者认为,感染在冠心病的发生发展中起着重要的作用。在动脉粥样斑块组织中能见到单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞的浸润,在不稳定心绞痛患者的斑块中此种病变比稳定性心绞痛更为明显,在斑块破裂处特别在肩角区吞噬细胞更多。吞噬细胞能产生金属蛋白酶,分解粥样斑 块纤维帽中的成份,使纤维盖变薄变弱,易引起斑块的破裂。检查血清中的感染指标如急性反应相蛋白有助于早期查出冠状动脉疾病(CAD)的病变发展,有助于临床医生采取相应的治疗措施。目前测定较多的有C反应蛋白(CRP)[5],多用免疫比浊法,其参考值为68~8 200 μg/L,发现AMI患者血清中CRP升高,其升高程度和梗死面积大小相关[5]。不稳定性心绞痛患者的阳性率高低和患者并发症和猝死率相关[6]。除CRP急性反应相蛋白外,还有纤维蛋白原在AMI也升高,最近甚至有人将纤维蛋白原看成如同胆固醇一样的冠心病危险因子。感染标志物的最大缺点是特异性较差,它们的升高还见于其它感染,损伤和肿瘤等多种病变。


   二、血栓形成标志物 

  1.血栓前体蛋白(TpP):AMI的主要病理变化是血栓形成,如果在CAD患者血中查出形成栓塞的各种因子活动度增高,无疑有助于CAD的诊断和治疗。反之如果没有任何变化能说明患者存在着活跃的血栓病变,则几乎可以排除AMI的诊断。血栓前体蛋白(TpP)是血凝过程中一个重要产物,血栓形成时不可避免会升高。初步对21例发病6 h内的AMI患者进行测定[7],TpP都出现升高,而不少例CK-MB还在正常范围。用肝素治疗后TpP明显下降,停止治疗后TpP又升高。TpP测定的缺点是特异性较差,除AMI外还见于其它栓塞疾病如深部静脉栓塞、肺梗死和脑血管意外等。

  2.p-选择素(P-selectin):血小板聚集在血栓形成中起重要作用,在激动剂如二磷酸腺苷、凝血酶或花生四烯酸等作用下,促使血小板附着在血管壁,随后通过血小板膜糖元Ⅱb/Ⅲa受体和纤维蛋白元结合,促使血小板相互聚集。在这一过程中有一种物质即GMP-140或者P-选择素,它来自血小板的α颗粒和内皮细胞中的W-P体。其作用为活化血小板和白细胞粘附,促进血栓的固化。因此选择素被分泌入血可看成血小板被活化,是存在血栓病变的一个较好指标。

  目前有关选择素诊断AMI文章不多。有作者报道[8],不稳定性心绞痛患者在发病1 h后,血中就有选择素升高。而稳定性心绞痛变化不大。测定选择素的临床价值在于可了解患者血小板在疾病病理过程中的作用,特别在考虑是否选用抗血小板药物治疗时以及

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