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妊娠期再生障碍性贫血的诊断及治疗

时间:2006-11-27栏目:西医学论文

作者:陈素文 黄醒华 刘晓利  关键词:妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA);诊断;治疗

  妊娠期再生障碍性贫血(pregnancy associated aplastic ane- mia, PAAA)是指患者既往无贫血病史,仅在妊娠期发生的再生障碍性贫血,是一种十分罕见而又严重的疾病。患者表现为妊娠期的血象减少和骨髓增生低下,而妊娠前和妊娠终止后血象正常。1888年Ehrlich报道了第1例再生障碍性贫血(aplastic anemia, AA),而此例即发生于妊娠期,以后陆续有所报道。由于病例数量很少,PAAA的病因尚不明确,诊断及治疗这类患者的临床经验也有限。

  一、PAAA的病因和发病机理

  PAAA病因不明。有文献报道,既往有AA史未被发现,妊娠后病情加重才检出[1]。动物实验提示雌激素对骨髓无抑制作用,甚至妊娠时有许多因素促进骨髓增生。多数作者认为,妊娠可能是AA的诱因之一[2],主要因为有些发生在妊娠期的AA患者在分娩后其贫血症状缓解。也有些作者认为,只是一种巧合[3],因为与妊娠的总数相比,合并AA的病例数很少。

  20多年来,描述PAAA的报道已不少见[3,4]。近年来报道的3例反复出现在妊娠期的骨髓增生不良[2,5]以及2例纯红细胞再生障碍性贫血[6],患者每次妊娠时均出现骨髓抑制而非妊娠期未发现任何异常。还有文献报道,AA缓解期因妊娠而出现血细胞减少的患者,也常常随着妊娠终止而使症状得到缓解[7]。以上病例均提示骨髓造血障碍与妊娠相关,并有可能是一组相关的疾病,有其特殊的发病机理。

  再生障碍性贫血的病因主要为病毒感染、化学因素、物理因素等。目前,PAAA的确切病因尚不清楚,可能的原因有:(1)激素影响:在动物实验中,药理学剂量的雌激素可以对狗产生严重的骨髓抑制。AA与雪貂的动情期有关[8]。然而,对于人类,没有证据表明生理剂量的雌性激素能抑制骨髓造血。Lowenstein对200例正常妊娠女性的研究表明,妊娠期骨髓增生活跃。红细胞生成增加受红细胞生成素(erythropoietin, EPO)的控制,胎盘泌乳素使EPO增加,而高水平的雌激素则对其有抑制作用[9]。Fleming也提出,EPO与胎盘泌乳素失衡有关[10]。(2)免疫机理:有些患者在1次妊娠中发病,而在其后的妊娠中可能正常,可能是因为不同的抗原型引起母体抑制造血的免疫反应不同所致[11]。PAAA时血小板减少明显,可能因为血小板数量及功能对免疫影响的反应不同所致。(3)造血微环境改变:虽然PAAA患者的造血抑制是可逆的,但造血干细胞数量少或功能差仍是事实,在其他因素影响下可出现再生障碍性贫血表现,其确切机理尚待从骨髓培养、造血因子水平、免疫学以及妊娠期内分泌改变等方面进一步的研究。

  二、PAAA的诊断

  1.病史:既往无贫血史、无不良环境和有害物质接触史,仅在妊娠期出现的AA。表现为妊娠期的血象减低和骨髓增生低下,而妊娠前及妊娠终止后的血象是正常的。

  2.临床表现:临床上主要表现为不明原因的、进行性加重的、不易治愈的贫血,可在孕期的各阶段发病,初期可无症状,轻度的贫血往往被忽略。随着贫血的加重,患者会出现牙龈出血、鼻出血、皮下出血点及紫癜等,严重者感全身乏力、头晕、头疼和反复感染。

  3.实验室检查:因PAAA是妊娠期发生的AA,其检查同AA。外周末梢血检查呈现全血细胞减少,主要特点是血小板的减少最为明显。但确诊必须有赖于骨髓穿刺涂片检查。还应应用血液学诊断手段,除外其他全血减少或骨髓造血障碍性疾病,如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征等。早期行溶血试验(Coomb′s试验、Ham′s试验、Rous试验、蛇毒因子溶血试验),应用流式细胞仪检测外周血细胞或骨髓单个核细胞(CD55、CD59),检测血小板抗体,可以明确诊断。

  三、PAAA对母婴的影响

  PAAA对母婴都有严重影响。孕妇易发生全身出血倾向如皮肤紫癜、外出血、严重的颅内出血及脏器出血、白细胞降低、反复感染、严重贫血可造成心功能衰竭等。临床上造成孕妇死亡的原因是颅内出血、心功能衰竭及严重感染所致败血症。胎儿易发生宫内缺氧、宫内生长迟缓、早产及胎死宫内。尽管随着新生儿疾病治疗水平的提高,PAAA孕妇分娩的新生儿存活率已经提高,但与该疾病相关的死亡率仍然很高,主要是由于感染和出血[12]。对新生儿的危险主要有:(1)胎儿畸形。由于孕妇用药(免疫抑制剂)所致;(2)感染的危险增加。由于母体粒细胞数目下降所致,同时与宫内感染有关的新生儿问题增加[13];(3)出血危险。因受母体血小板减少的影响,胎儿血小板计数下降;(4)早产[7]、低体重儿危险增加。可能与孕妇贫血程度及免疫治疗有关[2,13];(5)贫血和血小板减少症。输注全血和血小板[4,13]时,孕妇体内抗血小板抗体的介导作用。

  四、PAAA的治疗

  随着骨髓移植(bone marrow transplantation, BMT)、抗淋巴细胞蛋白(antilymphocyte globulin,ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte globulin, ATG)及环孢菌素、胎儿造血干细胞输注、集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF)的应用,以及支持治疗水平的提高,近年来,AA的治疗有了很大发展。年龄低于50岁的患者可以选择BMT,其长期生存率达70%~80%[14]。若不能得到适宜的骨髓供者,应用ATG和(或)环孢菌素,可以使大约50%的患者获得长期生存[14]。但妊娠期间不能进行BMT,因为移植前抑制免疫系统的预处理对正在发育的胎儿有害[15]。

  PAAA治疗的关键是要兼顾母婴情况,包括疾病本身的治疗和对胎儿情况的监测。PAAA发病的阶段和患者的愿望也必须考虑。治疗方案包括对孕妇的支持治疗、刺激造血和终止妊娠。

  1.终止妊娠:尽管对是否终止妊娠有争议[4],但大多数作者认为,PAAA出现于妊娠早期时应终止妊娠,如果没有自发缓解的征象,要尽早对有条件的患者行骨髓移植。否则,输血次数增加会使BMT成功率下降。如患者拒绝终止妊娠或者妊娠后半期发病,要尽量延长妊娠持续时间,直至能够保证胎儿存活[7]。如果孕妇的状况不能通过血液制品治疗维持,或者因病情恶化而需要在预产期前行骨髓移植时,要提前终止妊娠。孕期要根据母婴情况来决定分娩方式及时机。只有孕妇红细胞计数>1.2×106/L、血红蛋白>35 g/L,才有可能分娩正常活婴。孕晚期要加强对胎儿的监测,有异常情况随时准备结束妊娠,结束妊娠的时机选择在血红蛋白>70 g/L,血小板计数>50×106/L以上及有血源时。有关分娩方式,阴道分娩优于剖宫产,感染和出血等并发症发生率低。当存在严重的血小板减少时,如果需要实施剖宫产,术前应予成分输血,提高血小板数目,术中准备充足血源以备急用,同时医学专用必须要充分,以避免疼痛导致的收缩压升高而引起颅内出血[12]。

  2.ALG、ATG及环孢菌素:ALG、ATG及环孢菌素是治疗AA的有效药物,但是有严重的副作用[1]。ALG、ATG为免疫抑制剂,可能会导致胎儿生长迟缓[16]。Aichison报道,1例PAAA在妊娠晚期应用ALG后胎儿没有明显损伤,但是还缺乏更多临床资料的积累。如果

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