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银屑病的实验性治疗

时间:2006-11-27栏目:西医学论文


  表皮增生过快和分化障碍 六十年代表皮动力学研究证实银屑病表皮增生过快,据此提出抑制增生作为治疗对策。多种细胞毒药物的应用曾一时颇受重视,但大多数终因其严重副作用而不可取。氨甲喋呤仍保留用于治疗严重的银屑病。延胡索酸亦认为具有抗增殖的作用,迄今仍是治疗研究的对象。有研究显示生长激素和促生长因子(somatomedin-C)能刺激角朊细胞增生,而应用生长激素释放抑制因子(somatostatin)治疗银屑病。尽管银屑病表皮增生的深层机理不断被提示出来,迄今抑制表皮增生仍是银屑病实验性治疗的一个目标。
  银屑病表皮分化障碍与增生过快有密切关系,但并非单纯是细胞通过太快的后果。早期实验即揭示维甲酸促进表皮分化而并不抑制增生。Jarrett及其他学者以鼠尾鳞片表皮(缺少颗粒层)作为银屑病角化不全的模型,研究了维甲酸和煤馏油衍生物的治疗作用。对维甲类化合物多年的构效研究开发出依曲替酯、依曲替酸等治疗银屑病具显著疗效的药物。近年开发的治疗新药活性维生素D3的显著作用是诱导角朊细胞分化同时抑制增生。诱导角朊细胞分化亦应视为银屑病治疗策略之一。
  在药效学实验中有多种动物模型可资检测药物对表皮增殖的抑制作用。在研究中草药及其有效成分治疗银屑病的作用中,我们将Van Scott的雌激素期小鼠阴道增生上皮和鼠尾鳞片表皮组成实验系统以检测药物抑制增生和诱导分化两方面作用。喜树及喜树碱和华蟾素具有抑制增生和诱导分化两方面作用华蟾素可用于全身投药而喜树碱宜作外用。新近研究揭示后者是一种DNA拓卜异构酶抑制剂并具有促进组胞凋亡的作用。药效学实验显示靛玉红衍生物、异靛甲和β-榄香烯(莪术成分)的作用均以诱导分化为主而不同于细胞毒。
  表皮增生的调节分子 银屑病cAMP水平和/或cAMP/cGMP比值降低可能与表皮增生过快有关。由细胞膜肾上腺能β受体兴奋腺苷酸环化酶增加细胞内cAMP而磷酸二酯酶则降低其水平。外源性cAMP、磷酸二酯酶抑制剂及β受体兴奋剂均被用于治疗银屑病。我们最近观察到8种β-受体兴奋剂和磷酸二酯酶抑制剂具有不同程度抑制雌激素期小鼠阴道上皮增生的作用同时提高动物血浆内cAMP水科和/或cAMP/cGMP比值。临床上靛玉红和异靛甲治疗银屑病的同时提高皮损处或血浆内cAMP水平和cAMP/cGMP比值。另一类调节分子多胺在银屑病病损内增高。依曲替酯治疗银屑病时多胺水平亦下降。干扰多胺生成的二盐酸甲基乙二醛双咪胺局部治疗银屑病有效。实验研究揭示在银屑病升高的调钙蛋白对表皮增生具促进作用。调钙蛋白拮抗剂如氯丙嗪软膏外用对银屑病有治疗作用,但心得安则反使疾病恶化,故应慎重。
  廿碳酸类级联 花生四烯酸及其产物在银屑病皮损中增多,其脂氧合酶产物白三烯C4或D4使血管扩张,白三烯B4及12-羟廿碳四烯酸具白细胞趋化作用,这些物质并刺激角朊细胞增生。对银屑病疗效显著的脂氧合酶抑制剂苯恶丙芬虽因其毒性被淘汰,但指出一条治疗途径。外用5-指氧合酶抑制剂R68151治疗银屑病有效,亦在研究应用白三烯受体阴断剂NDGA者。
  免疫 银屑病患者存在多种免疫学紊乱,近年的研究指出T细胞及其亚群的异常并涉及多种细胞因子。免疫调节剂的应用,包括转移因子和菌功等有一定疗效。最爱我们用绿脓杆菌MSHA毛株菌功治疗银屑病,证实CD3T细胞及白介素2和NK细胞活性提高与疗效相关。延胡索酸亦具有免疫调节作用。干扰互与银屑病的关系及其治疗作用正在研究中。
  最近Voorhees根据银屑病与人类主要组织相容性(MHC)Ⅰ和Ⅱ类分子的关联和免疫学研究的结果,提出以免疫"三联单位"(抗原呈递细胞-抗原-活化T细胞)为核心的发病机理,涉及多种细胞因子,其抗原可能包括自身抗原。从此机理引出"银屑病三联复合物治疗"途径:氨甲喋呤和柳氮 磺胺吡啶可增加细胞外腺苷的聚积,通过A2受体产生免疫抑制作用;2-氯脱氧腺苷可试用于此作用点。紫外线照射可诱导白介素-10的生成而产生免疫抵制作用;白介素-10据信是种皮肤炎症反应的天然抑制物,可试用于治疗环孢素A、FK506(tacrolimus)、ascomycin和雷怕霉素(rapamycin)均作用于T细胞内信号传递机制,从而阻滞T细胞生长及细胞因子(如r干扰素)的释放。皮质类固醇、维甲酸和维生素D3虽具有其他作用,但亦能抑制T细胞内淋巴因子基因的转录。抗CD3和抗CD4抗体与它们的同源T细胞表面受体结合则从起始抑制T细胞活化。抗原激活T细胞表面受体后,需通过B7/CD28途径使细胞活化。CTLA-4Ig分子可与B7结合而阻滞此一途径,已试用于治疗银屑病。
  神经--免疫机制 Farber根据银屑病可由精神压力诱发,无知觉皮肤不发生病损以及病损内多种神经肽含量增高或表皮增强(包括P物质、VIP和CGRP等)等事实提出银屑病的神经--免疫发病机理。辣椒素可减少P物质的生成。局部外用已证实对质银屑病有效。对抗神经肽的药物可考虑进行试用。心理治疗亦是一种必要的治疗对策。
  微生物因子 链球菌、葡萄球菌和糠秕马拉色菌均可能通过免疫或炎症的途径而与银屑病的发病有关。已有报告扁桃腺摘除以及抗菌药物(包括抗细菌和抗真菌)作为银屑病的治疗对策。
  随着对银屑病发病机理的深入研究,将提示更深层次的实验性治疗思路。人们期望对银屑病致病基因和确订,也可能导致基因治疗的实现。然而在发明出奶治疗法之前。追随发现机理研究和进展开发有效而安全的新疗法仍是相当长时期中可取的策略。  

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