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他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展

时间:2006-11-28栏目:中医学论文

  他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展
  
  【关键词】  他克莫司;儿童原发性肾病综合征
  
  原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)作为一种免疫性疾病,其发病机制主要与患儿免疫紊乱有关。儿童PNS目前国际标准的治疗方法是采用以糖皮质激素为主的治疗方案。在治疗儿童PNS过程中,由于激素耐药及激素依赖的发生,以及糖皮质激素的不良反应,往往需要联合应用免疫抑制剂。近年来,不断涌现的新型免疫抑制剂为临床医生提供了更多的选择空间。本文介绍的就是目前越来越得到广泛关注的一种新型的免疫抑制剂--他克莫司。他克莫司(tacrolimus、FK506):一种新型的免疫抑制剂,因其免疫抑制作用强,是环孢素A(Cyclosporine A,CsA)的10——100倍,不良反应较CsA少,目前FK506正在取代CsA,作为器官移植后的首选免疫抑制剂,亦用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。FK506用于儿童PNS的报道日益多见[1——15].本文就FK506的药效学、药代学及在儿童PNS中的应用进展进行综述。
  
  1 他克莫司概况
  
  FK506是日本藤泽集团于1984年在大阪逐波地区的土壤真菌中提取的一种23元大环内酯类抗生素,其分子式为C44H69NO12·H2O,相对分子质量为822.5.外观为白色结晶或结晶性粉末,不溶于水,但高度溶于脂类等有机溶剂[16].1989年美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心首次将FK506在临床试用,1994年FDA批准FK506作为肝移植术后的免疫抑制剂用于临床,随后FK506广泛应用于移植医学领域,其使用方法为口服或静脉注射。
  
  2 作用机制
  
  他克莫司通过干扰钙依赖性信号传导途径,首先与细胞内FK结合蛋白结合,抑制肽基一脯氨酰一顺反异构酶的活性,阻断钙离子内流,激活T细胞核因子不能去磷酸化,抑制T细胞G0向G1转化,进而抑制T细胞的增殖,使转录IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏;另一方面通过抑制T细胞衍生生长因子而影响B细胞生长和抗体形成,最终引起免疫抑制而达到治疗作用[17].
  
  3 药代学
  
  口服后达峰浓度时间约1h,与CsA相比,FK506的消化道吸收率不高。已有研究表明在健康受试者、成人及儿童的移植物受者中,FK506的平均口服生物利用度为20%——25%[16,18].影响吸收的因素:(1)食物,空腹可加快其吸收,高脂肪、高碳水化合物摄入则减少其吸收[16,19].(2)人种,已经观察到存在种族差异:非裔美国人患者需要的剂量比白种人高[20,21].而年龄及移植物的类型则与吸收率无关[22].FK506经肠道吸收后主要重新分配到红细胞,故其全血浓度约为血浆浓度的 10——30倍 [23],在血浆中其血浆蛋白结合率高达99%.FK506主要通过肝脏细胞色素P450-3A酶系统代谢,进行去甲基化和羟化作用 [22],代谢后的活性产物主要为13-去甲-他克莫司衍生物,其他大部分代谢产物不具免疫抑制活性。在正常成人志愿者试验中,FK506的消除半衰期为(32±10)h [19].代谢产物主要经胆汁排泄后由粪便排出体外,经尿液排出的约2%[23,24].因此,在肝功能不全时需要减少药物剂量,从药代动力学的观点,肾功能不全时无需调整剂量,但是对于因药物引起的肾功能异常,则需调整剂量。
  
  4 药物相互作用
  
  只要能影响肝脏细胞色素P450-3A酶系统的药物及食物均可影响FK506的血药浓度。大环内酯类、钙抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、抗真菌药、H2受体拮抗剂、质子泵拮抗剂等因可抑制细胞色素P450-3A酶故能增加其血药浓度,碳酸氢钠、抗惊厥药、利福平、地塞米松、西柚汁等可诱导代谢从而降低其血药浓度[1],而甲基泼尼松龙与FK506具有协同作用,在同时使用肾毒性药物(氨基糖苷类、CsA、两性霉素B、万古霉素、非甾体类抗炎等)时可能增加肾毒性。由于FK506的血浆蛋白结合率高,与其他高蛋白结合药物(如华法林,口服降糖药和非甾体类抗炎药)同服时,可能被置换,而相互影响疗效。
  
  5 用药方法及推荐
  
  有效血浓度目前中华医学会儿科学分会肾脏病学组指南[25]推荐FK506在儿童PNS中使用剂量为0.1——0.15mg/(kg·d),Q12h口服,服药前后1h禁食。推荐血药浓度维持在5——10μg/L,总疗程12——24个月,若连续使用3个月尿蛋白较基线值减少<50%,认为耐药。Man Chun Chiu等[26]在著作中也建议FK506剂量0.1mg/(kg·d),谷浓度维持在5——10μg/L.6 临床应用自1990年McCauley等 [1]首次报道将他克莫司用于治疗儿童激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS),随后二十几年FK506用于儿童PNS的报道共数十篇,但多数为个案报道或病例回顾性分析。如表1.
  
  Loeffler[4]等2004年第1次进行了回顾性报道,发现16例SRNS患儿经过FK506治疗完全缓解率达81%,部分缓解率达13%.此后报道中FK506疗效也比较乐观。目前,报道FK506治疗儿童PNS观察病例数最多的是中国夏正坤等[12],他们报道了65例PNS患儿,治疗总缓解率为83.1%,其中SDNS总缓解率为95.2%,SRNS总缓解率60.9%,FR总缓解率83.8%.但仅少数学者进行了远期观察,Bhimma等[10]报道,22例SRNS患儿经FK506治疗12个月时,完全缓解8例,部分缓解9例,停止FK506 治疗后随访27.5个月,5例患儿完全缓解,10例部分缓解,2例复发,3例患儿由于透析相关并发症而死亡。夏正坤等[12]在随访中也发现有12例复发。Isabel Roberti 等[6]使用 FK506 治疗儿童SRNS时,随访55个月,发现总缓解率由最初91%下降至58%,其中病理类型为FSGS的患儿随访后缓解率为50%,并且有40%进展为终末肾(平均52个月)。
  
  有2篇文献将FK506与CsA治疗进行了对照,ManishD Sinha等 [5]在2006年比较了10例难治性SDNS患儿(9 MCD,1 FSGS)的治疗,发现FK506在难治性SDNS患儿疗效上未见优于CsA;Swati Choudhry等[13] 2009年发表了目前惟一的一篇关于FK506治疗儿童PNS的RCT文章,他们将41例SRNS患儿随机分为两组,分别给予FK506及CsA治疗,观察1年,发现两者联合低剂量糖皮质激素治疗SRNS的疗效相当,但FK506在副作用发生及复发风险上优于CsA.表1 FK506在儿童PNS中的应用报道
  
  报道FK506用于儿童PNS治疗中的常见不良反应可有:胃肠道反应,血压升高,神经系统症状,感染,电解质紊乱,肝肾功能受损,血糖升高等等[1——13].Pandirikkal等[14]报道1例10岁SRNS男孩口服FK506[剂量0.15mg/(kg·day)]1个月后出现急性肾衰竭,后确诊为HUS,停药2周后肾功能恢复正常。Sanjeev Gulati等[11]也报道了1例患儿出现过FK506诱导的HUS. Bhatia等[15]发现1例PNS患儿在治疗前就存在不明原因的白细胞下降,激素治疗5周无效,肾穿提示FSGS,联合CsA后副作用明显,改服用FK506治疗,病程7个月时患儿确诊为急性淋巴细胞性白血病,推测在特定体质下免疫抑制剂可能增加白血病发病几率。Lavjay Butani 等[6]报道了1例患儿在口服FK506后出现淋巴瘤,且患儿EB病毒抗体阴性,笔者认为不能否认该患儿淋巴瘤的发生与使用FK506无关。另外,他克莫司药品研发在不断创新,目前有一种新型的他克莫司缓释胶囊(Advagraf)出现,在国外已经临床试验证实

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