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人免疫缺陷病毒的受体与辅助受体

时间:2006-11-28栏目:中医学论文

Key words Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), Human immunodeficiency virus, Receptor, Coreceptor

人免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus, HIV)是引起艾滋病的病原。由于该病的病死率较高,目前尚没有被广泛接受的有效的医治方法,所以世界各国对艾滋病都十分重视。在感染HIV时,HIV首先与靶细胞上的受体(receptor)结合后,才能进入该细胞并在其内繁殖。所以充分地了解HIV的受体及辅助受体(coreceptor),对控制HIV的感染和传播是至关重要的。

1 HIV的受体

早在10多年以前,人们就发现用抗CD4抗原的单克隆抗体在体外可以阻止病毒与细胞结合和病毒的感染;随后又发现将CD4基因转入到不表达CD4分子的细胞中,使该细胞表达CD4蛋白[1],这种表达CD4抗原的细胞就能被HIV感染,因此认为CD4是HIV的受体。后来经研究发现,HIV包膜糖蛋白前体gp160转录后切割成gp120和gp41,二者以非共价键方式连接在一起,形成分别由三个gp120和gp41所组成的寡聚体[2],其中gp41可穿过病毒的包膜。gp120与宿主细胞的CD4分子具有较高亲和力,通过二者的识别,病毒吸附到细胞的表面并使gp41的构型发生变化,触发细胞间融合,受感染并表达gp120的细胞与未受感染的正常的CD4细胞形成合胞体(syncytium),而导致该正常细胞死亡[2]。

2 HIV的辅助受体

2.1 辅助受体与细胞嗜性株系

时隔十年后,在1996年发现CCR5和CXCR4为HIV的辅助受体。因为CD4分子本身只能诱导病毒包膜蛋白构型改变,但还不能使HIV进入到靶细胞内部,必须借助与辅助受体作用才能进入细胞中[3]。最近Weissenhorn等[4]和Cham等[5]分别将两个穿膜糖蛋白gp41的膜外大片段共结晶,所揭示出的gp41核心结构与流感病毒HA2蛋白极为相近,所以推测HIV进入靶细胞的过程与流感病毒相同。gp120与靶细胞表面的CD4分子结合,然后与辅助受体相互作用,触发包膜糖蛋白构型发生变化,这一变化使gp41暴露出来,使融合肽(fusion peptide)穿透靶细胞。的确,HIV与CD4的结合增加了gp120-CCR5的相互作用效率,同时也证明CXCR4与细胞膜上的CD4-gp120复合体结合[6]。后来又有报道指出,人巨细胞病毒也可编码β-趋化因子受体US28,它可以被HIV-I用作辅助受体进入靶细胞[7]。
不同来源的病毒感染不同类型细胞的能力是不相同的,这称为细胞嗜性(cell-tropism),所有的HIV株系都能感染原始的(primary)CD+4T淋巴细胞。许多新病毒株(primary viral isolate)能在单核细胞中很好复制,而不能感染T细胞系,把这种株系归类为单核细胞或巨噬细胞嗜性株系(M-tropic strains, M-trop)[8],反过来另外一些病毒株,特别是那些能在体外培养的淋巴细胞中繁殖的病毒株,又称为T-细胞系适应株,只能感染原始的T-淋巴细胞而不能感染单核细胞或巨噬细胞,称为嗜T细胞病毒株(T-tropic strains, T-trop)[9]。M-Trop不能在体外诱导形成合胞体(称为非合胞体诱导型),而T-trop则能在体外诱导形成合胞体(称为合胞体诱导型)。1996年初,Feng等[10]发现当T-trop的HIV进入靶细胞时利用CXCR4作为辅助受体;CXCR4的天然配体是趋化素(chemokine)SDF-1,识别CXCR4的抗体阻止T-trop进入靶细胞,而不能阻止M-trop的感染。M-trop的HIV利用CCR5作为辅助受体,同时CCR5是β-趋化素的受体。在性传播的HIV中约有90%以上的HIV是M-trop,在艾滋病患者中的HIV也主要利用辅助受体CCR5,而利用CXCR4作为辅助受体则很少[11]。但是,T-trop的HIV一旦在体内繁殖,其毒力特别强,并可促使病程加快[10]。

2.2 辅助受体与病毒感染

辅助受体的发现对了解病毒的传播和宿主的抗性具有重要的意义。HIV-1的感染并在宿主体内定植的株系(无论是性传播和垂直传染还是血流传染)占优先地位的是M-trop[6,7]。就是说尽管在有些被感染者体内既存在M-trop又有T-trop,但原始感染的大多数是HIV的M-trop。例如有些人(某些妓女和HIV感染者的配偶等)不断地接触HIV,但不被感染[11]。体外研究表明,这些欧洲人的外周血单核细胞(PBMC)抗M-trop的感染而不抗T-trop的感染,在分析它们的基因型时发现其CCR5是缺失纯合体,在其细胞表面没有表达出该辅助受体,PBMC不能传递CCR5介导的信号。有人认为这是由于CCR5细胞主要分布在粘膜的表面,通过性接触使病毒进入该细胞[12]。但是通过注射毒品和接受被感染血液输入的HIV阳性携带者中,其原始感染的病毒株系也是M-trop,这说明HIV的感染不局限于粘膜表面的细胞,初始感染时需要单核细胞、巨噬细胞来抵抗T-trop的侵染。影响CCR5和CXCR4基因表达的因素以及这些基因的点突变都影响病毒的感染。IL-2促进它们表达,从而加速病毒的感染。辅助受体的配体(ligand)如β-趋化素可封闭或者减少HIV进入靶细胞[13]。
另外,这些辅助因子的发现,对我们了解由M-trop向T-trop的转换和受感染者的发病进程也具有重要的意义。在原始感染时,M-trop占主导地位,在大多数人体内都是M-trop,但有的人体内确存在有T-trop的HIV,遗憾的是现在还不清楚M-trop为什么存在这种优势和什么原因能够使其永远转变为T-trop。病毒本身的变异可能是其中原因之一;M-trop的优势可能是由于适合M-trop复制条件来维持,而这种条件不适合T-trop的复制,一旦这种平衡被一种或几种因素所破坏就可能触发嗜性系转换。M-trop的HIV在许多被感染的人群特别是长期HIV阳性而不发病人体中的广泛存在支持了这种说法,同时也证明宿主本身的因子在控制嗜性系转换中起重要作用。HIV嗜性系的转换使整个新的天然CD+4T细胞群都被病毒感染,这样就可能引起发病或促使病程加快。

3 受体与治疗

弄清楚HIV是怎样进入靶细胞的,对于制定艾滋病的治疗策略是有益的。干扰病毒与受体的结合不失为一条防治HIV感染和发病的可行途径。

3.1 针对CD4分子

3.1.1 单克隆抗体
抗CD4分子的抗体可以封闭HIV的感染力,制备直接识别病毒结合位点以阻止病毒与CD4分子结合。还有人提出用识别CD4抗体的抗体(独特型抗体),它具有病毒识别的表位,使病毒与该抗体结合而不与CD4分子结合[14]。识别gp120的中和抗体

是阻止病毒与其受体结合的手段之一,在无病症的HIV阳性携带者体内的中和抗体,能够减缓艾滋病患者的病程[14]。
3.1.2 重组可溶性CD4(rcCD4)
利用基因工程的方法制备与病毒gp120具有高亲和力的CD4分子,rcCD4通过封闭病毒的附着来阻止HIV的感染和合胞体的形成。在用CD4治疗被病毒感染的猡猴时发现rcCD4可抑制病毒的生长和改善骨髓的功能[15]。
3.1.3 其它
肝素也可以阻断HIV与CD4分子结合,从而防止感染和合胞体的形成,并且证明这一化合物并没有毒性。另外和病毒膜蛋白gp120具有共同序列的8肽与HIV竞争CD4等,据说可以减轻病毒的感染。

3.2 针对辅助受体5

CCR5在HIV感染初期起重要作用,而CXCR4被后来艾滋病发病时所出现T-trop的HIV所利用。同时

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