DDP与5-Fu联合放疗治疗晚期鼻咽癌的长期疗效分析

时间: 2006-11-26 栏目: 药学论文

——国内10年文献Meta分析
       刘玉兰 刘世坤 邓郡 (中南大学湘雅三医院药剂科,长沙市 410013)

  ABSTRACT OBJECTIVE:To evaluate 5-year survival rates and toxicity of chemotherapy (DDP+5-Fu)combined with radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma(NPC).METHODS:Data of 960 patients included in 10 randomized trials were meta-analyzed using heterogeneity test and fixed effect model. RESULTS:The 5-year survival rate is different between the radio-chemotherapy group and the radiotherapy group(OR=2.09,95%CI:1.62~2.70, χ2=31.81,df=1,P<0.001=.The 5-year survival rates among the different radio-chemotherapy groups were no significant difference. The difference of toxicity between the radio-chemotherapy group and the radiotherapy group was significant. CONCLUSION:Chemotherapy(DDP+5-Fu) combined with radiotherapy can increase the 5-years survival rate, and the toxicity is improved accordingly.
KEY WORDS Nasopharyngeal carcinoma; Meta-analyzed; DDP+5-Fu; Survival rate

  摘 要 目的:评价PF方案化疗联合放疗治疗晚期鼻咽癌的5年生存率和毒性反应。方法:检索到符合入选标准的随机对照临床试验10项,先对其进行异质性分析,后采用固定效应模型对资料中的960例病人的5年生存率和毒性反应进行Meta分析。结果:PF方案化疗联合放疗治疗晚期鼻咽癌的5年生存率与单放组比较有显著性差异(OR=2.09,95%CI:
  1.62~2.70,χ2=31.81,P<0.001);综合组按亚组分析,各亚组间无显著性差异。毒性分析表明,综合组毒性反应较单放组高。结论:以PF方案联合放疗可显著提高我国的晚期鼻咽癌患者的生存率,但加用化疗同时也增加了毒性。
关键词 鼻咽癌 Meta分析 PF方案 生存率

  鼻咽癌放射治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移。为提高病人的生存率,近年来人们做了大量研究,多采用放疗与化疗联用的方式治疗晚期鼻咽癌,多个临床试验就其长期疗效和毒性作了报告,但报告结果并不一致,针对这一问题,本文收集国内近10年发表的以顺铂(DDP)与氟尿嘧啶(5-Fu)联合放疗作为治疗方案的临床试验作一Meta分析。
1、 材料和方法:
1.1 研究对象及入选标准:
1.1.1 研究对象:1992年~2002年间发表的符合入选标准的国内联用FP方案(DDP+5-Fu)治疗晚期鼻咽癌的临床试验资料。
1.1.2 资料入选条件:
⑴必须为随机对照临床试验;⑵研究对象为晚期鼻咽癌(Ⅲ~Ⅳ期)的初治患者;⑶研究报告结果为远期疗效者(以5年生存率为主要指标);⑷试验组与对照组间放疗方案应一致,差别主要在于是否采用化疗,且化疗方案应为FP方案;⑸由多组病例构成的临床试验,只选择所需的两组;
1.2 资料收集方法:
期刊网CNKI数据库检索系统全文数据库:以鼻咽癌、放疗、化疗、生存率、DDP、5-Fu等关键词检索,根据摘要查出与本文有关的文献并获取原文。按所需文献及有关综述的引文查找所需文献。查阅近十年来的《中华肿瘤放射杂志》、《中国肿瘤临床》、《癌症》、《肿瘤防治研究》等专业期刊。共查到符合入选条件的文献11篇,其中李国亮[1]等所进行的试验因化疗疗程较短,只行一周期而被剔除,对剩下的10篇文献进行了分析。
1.3 临床试验基本资料:
共960例病人,年龄17~72岁,男693例,女267例,所有病例均为Ⅲ、Ⅳ期初治患者。其中多数为低分化鳞癌,有860例,其它类型100例。10个临床研究中有3个为同期进行放疗和化疗;3个行诱导化疗(放疗前进行化疗);4个先行诱导化疗,后进行辅助化疗(放疗后进行化疗)。对所有病人进行5年以上随访,统计5年生存率,失访者按死亡计。主要临床治疗方案摘要见表1。

               表1 临床试验的治疗方案摘要 试验 单纯放疗组 综合组(放疗方案同左,化疗方案如下) 桂金川等[2] 60Co-γ线外照,设双耳前野,面颈联合野,颈部切线野。鼻咽DT70Gy,颈部DT50Gy。 DDP30mg/m2静滴,d1~3;5-Fu500mg/ m2静滴,d1~3;21天为一周期,连用二周期。与放疗同时进行。 曹卡加等[3] 60Co-γ线或9Mev光子线外照,设双耳前野,辅鼻前野,耳后野照颅底、鼻咽、颈部。鼻咽DT65~70Gy,颈部DT50Gy。 DDP15mg/m2静滴,d1~5;5-Fu500mg/ m2静滴,d1~5;化疗前一周行第一程,剂量达40Gy后行第二程化疗,休息3周后行放疗至结束。 周陈华等[4] 60Co-γ线或180kvX线外照,设耳前野,面颈联合野,照射颅底、鼻咽、颈部,鼻咽DT65~78Gy,颈部DT50Gy。 DDP20mg/m2静滴,d1~5;5-Fu500mg/ m2静滴,d1~5;化疗前一周行第一程,剂量达40Gy后行第二程化疗,放疗结束后1月行第三程化疗。 顾仲义等[5] 60Co-γ线外照,设面颈联合野,辅鼻前野、耳后野照射。鼻咽DT70~80Gy,颈部DT66~72Gy。 DDP20mg/m2静注,d1~5;5-Fu700mg/m2静滴,d1~5;21天为一程,连用三周期,化疗后15天行放疗。 王涛等[6] 60Co-γ线或6Mev光子线外照,设双耳前野,辅鼻前野,照颅底、鼻咽、颈部。鼻咽DT66~76Gy,颈部DT50~66Gy。 DDP100mg/m2静滴,d1;5-Fu1000mg/ m2静滴,d1~5;21天为一周期,连用二周期。结束后15天行放疗。 折虹等[7] 60Co-γ线和深部X线外照,设双耳前野,面颈联合野,鼻前野。鼻咽DT65~72Gy,颈部DT60.5~70Gy。 DDP20mg/m2静滴,d1~5;5-Fu500mg/ m2静滴,d1~5;21天为一周期,连用二周期。结束后行放疗。 周航等[9] 60Co-γ线深部X线外照,设双耳前野,面颈联合野,辅鼻前野、耳前野。鼻咽DT70~75Gy,颈部65~75Gy。 DDP20mg/m2静滴,隔日一次;5-Fu500mg/ m2静滴,隔日一次,交替进行,共10次。后行放疗,放疗结束后行2~4程化疗。 张九成等[10] 60Co-γ线或6Mev光子线外照,设双耳前野,面颈联合野,颈切线野。鼻咽DT68~76Gy,颈部DT50~60Gy。 DDP20mg/m2静滴,d1~5;5-Fu750mg/m2静滴,d1~5;后行放疗,放疗结束后行2~3程化疗,21天为一周期。 张宜勤等[11] 60Co-γ线或12Mev光子线外照,设双耳前野,面颈联合野,颈切线野。鼻咽DT68~76Gy,颈部DT50~60Gy。 DDP50mg/m2静滴,d1、3; 5-Fu800~1000mg/m2静滴,d1~4;后行放疗,放疗结束后行第二程化疗。

1.4 统计分析方法:
所有进入临床试验的病例均为本分析的对象,不剔除任何病例。以病人的5年生存率为统计指标进行Meta分析,先对10个研究进行异质性检验,然后根据异质性检验的结果选择模型进行分析。
1.4.1 异质性检验:又称同质性检验,主要判断各研究间是否存在异质性。根据异质性检验的结果选择模型进行分析,研究间无异质性或异质性较小,采用固定效应模型;若研究间存在异质性,则采用随机效应模型。
Q=∑{(ai-Ei)2/Vi}-[∑(ai-Ei)]2/∑Vi
1.4.2 固定效应模型:当无异质性或异质性可忽略时,即各研究间效应量无差别、研究有显著一致性时,用此模型计算。合并计算总的比数比(odds ratio,OR)及其95%可信区间(95%CI),并对其总的比数比值进行检验。
合并后总的OR=exp[∑(ai-Ei)/∑Vi],95%CI为exp[∑(ai-Ei)/∑Vi±1.96/∑Vi],χ2={∑(ai-Ei)2/∑Vi}。(Peto法)
1.4.3 随机效应模型:当异质性较明显时,即各研究间效应量不尽相同的情况下,考虑了各研究间的变异,并以研究间及研究内方差之和的倒数为权重纳入分析。当固定效应模型计算的Q值大于K-1时,计算异质校正因子,调整权重后计算合并的OR值及其95%CI。
1、 结果:
2.1 5年生存率:
5年生存率的分析包括了10个临床研究,全部960例病例。先用Q检验法对10个临床研究进行异质性分析,Q值为4.60,自由度df为9,P>0.5,说明10个临床研究间无显著异质性。合并各研究结果得:单放组总的5年生存率为37.01%(178/481),综合组总的5年生存率为55.32%(265/479)。因各研究间无显著异质性,所以选择固定效应模型中的Peto法进行下一步分析。分析结果显示:OR合并为2.09,其95%CI为1.62~2.70,该区间不包含1,表明10个研究的合并效应有统计学意义,进一步对合并的OR值进行χ2检验,得χ2=31.81,自由度df=1,则P<0.001,说明研究的效应在被比较的两组间有显著差异,即放疗联合化疗综合治疗晚期鼻咽癌可提高病人的5年生存率。

               表3 综合组的生存率比较

存活 死亡 合计 生存率(%) 同期放化组
诱导化疗组
诱导化疗+辅助化疗组
80
68
117
55
73
86
135
141
203
59.26 48.23 57.64

由表3可见,同期放化组与诱导化疗加辅助化疗组的5年生存率稍好于诱导化疗组,但三组比较无显著性差异(χ2=4.158,P>0.05)。
由上表可见,出现恶心、呕吐等毒性反应主要是0~Ⅲ级,口腔粘膜反应主要是Ⅰ~Ⅲ级,白细胞减少反应主要是0~Ⅱ级。以秩和检验分析,两组间毒性反应存在明显差异(P<0.05),说明综合组的毒性反应较单放组的严重。其它试验报道进行放疗、化疗还可出现皮肤反应、腹泻[1]等毒性反应,单独化疗出现少数转氨酶异常[1]、肌酐升高[5]等毒性反应。
1、 讨论:
鼻咽癌是我国常见的头颈部恶性肿瘤,多数患者发现时已进入晚期,有资料显示,Ⅲ、Ⅳ期患者占总数的85%左右[12]。放疗一直是治疗的主要手段,但Ⅲ~Ⅳ期患者的5年生存率仅30%左右[13]。放射治疗失败的主要原因是局部复发和远处转移,同时大多数鼻咽癌属低分化鳞癌,对化疗有一定敏感性,故近年来多用化疗联合放疗治疗晚期鼻咽癌。常用化疗方案有DDP+5-Fu、DDP+CF、DDP+BLM+5-Fu,国外亦有用DDP+5-Fu+paclitaxel/docetaxel的方案。这些方案多数以DDP为主要化疗药物,但各家对其长期疗效报道结果不一。
本文采用循征医学的一种重要研究方法-Meta分析对这些临床试验进行统计合并,以先前的研究结果为观察单位对文献资料进行再分析。通过Meta分析,可将同类研究结果进行定量综合,以提高统计检验的功效;亦可解决单个研究结果间的矛盾,得出一个较明确的结论。
本文10个临床研究中,单放组总的5年生存率为37.01%,综合组总的5年生存率为55.32%,经Meta分析,两者间存在显著差异,即联用PF方案进行化疗可提高晚期鼻咽癌患者的生存率。分析原因可能有一下几点:⑴化疗为全身治疗,可抑制或杀死转移的癌细胞,从而延长生存期;⑵DDP是一种可与DNA共价结合的金属化合物,能与癌细胞核DNA形成链内交联;而5-Fu为脱氧胸苷酸合成酶抑制剂,阻止胸苷酸合成,干扰DNA的复制和修复,两药有良好的协同作用,故能达到较好效果。
将综合组按亚组进行分析后我们发现:诱导化疗组疗效较同期放化组和诱导化疗加辅助化疗的疗效稍差,但三组间并无显著性差异。比较临床治疗方案,诱导化疗加辅助化疗组疗程最长,剂量最大,毒性反应也较强,因此,本文比较支持同期放化疗治疗晚期鼻咽癌。
因考虑国外在某些技术方面可能于国内不同,本文仅收集国内的发表的资料,是针对国人患病情况的分析。综上所述,可得到这样一个结论:PF方案联合放疗可显著提高我国的晚期鼻咽癌患者的生存率,但加用化疗同时也增加了毒性。因此,在临床用药时,要根据病人具体情况,制定合适化疗剂量,并采用一些辅助措施,使毒性反应降到最低的,同时取得较好的疗效。

参考文献:
[1] 李国亮,陈家玉,张忠山,等.顺铂加氟尿嘧啶配合外照治疗晚期鼻咽癌的临床研究[J].肿瘤研究与临床,2000,12(6):326~327.
[2]桂金川,伍显庭,李国友,等.放疗同步化疗治疗晚期鼻咽癌的临床疗效观察[J].四川肿瘤防治,2002,15(1):25~26.
[3]曹卡加,黄惠英,毛志达,等.放疗加化疗治疗中晚期鼻咽癌的临床评价[J].癌症,1997,16(6):445~447.
[4]周陈华,陈华津,王晓云.中晚期鼻咽癌同期放化疗的临床研究[J].中国肿瘤临床,2000,10(2):136~138.
[5]顾仲义,魏青,黄克伟,等.PF方案化放疗治疗晚期鼻咽癌的远期疗效[J].中华肿瘤杂志,1997,19,(5):491~493.
[6]王涛,张俊红,周云峰.放疗加诱导化疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察[J].肿瘤防治研究,2001,28(2):146~147.
[7]折虹,赵仁,马建平,等.诱导化疗在晚期鼻咽癌综合治疗中的作用[J].宁夏医学院学报,2000,22(3):175~177.
[8]陈怀云,李兆元.DF方案加放疗治疗晚期鼻咽癌疗效观察[J].肿瘤防治研究,2002,29(4):335~336.
[9]周航,杨卫兵.化疗加放疗治疗晚期鼻咽癌的临床观察[J].遵义医学院学报,2002,25(1):47~48
[10]张九成,冯纪祥,李长青.放疗加化疗治疗晚期鼻咽癌的临床分析[J].肿瘤防治研究,2001,28(5):401~402.
[11]张宜勤,陈文湛.诱导化疗加放射治疗晚期鼻咽癌86例分析[J].南京医科大学学报,2000,20(5):384~386.
[12]汤钊猷.现代肿瘤学[M].上海:上海医科大学出版社,1993.597.
[13]谷铣之.肿瘤放射治疗学[M].北京:北京医科大学联合出版社,1993,476~477.