肿瘤化疗辅助用药研究进展
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（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者
应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。
对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。
Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显著差异。
Van Holten—Verzantvoort等也对124例有高危因素（局部晚期或骨外转移）而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠 300mg/d与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。
（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无
论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。
双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。部分研究证实双磷酸盐类药物对骨转移有预防作用，但有些研究却得出了相反的结果，因此双磷酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。
（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。
（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。
3.不良反应
双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。
对于多数有明确骨转移的癌症患者，双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其它方法综合治疗骨转移的应用。
五.美斯那（Mesna）
烷化剂异环磷酰胺（IFO）和环磷酰胺（CTX）在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用，但是IFO和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生，因此这也成为这二种药物的剂量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也也相应增高。Mesna是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。
1.药理学
Mesna（2-巯乙基磺酸钠）是一种硫醇成分，它的功能是磷酸异恶唑代谢物的局部解 毒剂。口服或静脉应用Mesna后在血浆中迅速氧化为Dimesna，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。无论是Mesna还是Dimesna均有极强的亲水性，因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。Mesna游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其它4-羟基- Oxazaphophorine代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。由于尿路中Mesna的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护Oxazaphophorine肾毒性以外的其它毒性，对其细胞毒性也没有干扰。I、II期临床研究中，Mesna 在70-100mg/kg静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的毒性，但当剂量增大时患者会出现恶心和呕吐。
口服应用后，Mesna 的生物利用度为50-75%，Mesna在尿路中的浓度接近静脉应用同样剂量浓度的一半。Mesna的终末相半衰期为0.4小时，Dimesna的半衰期为1.2小时。静脉应用Mesna后，在2-
2.临床应用
（1）与IFO合用
Mesna可降低IFO导致的泌尿系毒性的发生率。有作者进行了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的研究，91例患者随机分为2组：45例接受Mesna（分别在第0、4、8小时静脉推注相当于IFO剂量20%的Mesna），46例单用IFO，二组的输液量均为2升。中-重度血尿的发生率在Mesna组为6.7%，而对照组为32.6%（P=0.008）。减轻IFO泌尿系毒性耐保琈esna并不影响IFO的疗效。因此，美国临床肿瘤协会推荐Mesna用于减轻IFO所致的泌尿系毒性。
用法用量：
a.与标准剂量的IFO（2.5g/m2以下）合用时，如果IFO采用短时静脉注射的方法，则Mesna每天的总剂量应达到IFO用量的60%，分别在IFO应用前15分钟、应用后4小时和8小时分3次静脉冲入；如果IFO采用持续静脉滴注的方法，应先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，余下的40%应持续静脉滴注到IFO结束后的12-24小时。
最常用的方法为：IFO1.2-2.0g/m2/d，连用5天，每次IFO持续静脉滴注1小时。IFO应用前，先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，然后在IFO用药后的第4和第8小时分别冲入相同剂量的Mesna二次。
Mesna也可采用持续静脉滴注的方法，此时其总量可达到IFO的60-160%。但有研究表明，当Mesna的剂量高于IFO剂量的120%时，胃肠道的毒性会有所增加。因此大多数研究结果支持静脉滴注Mesna的剂量也应为IFO的60%。
b.与高剂量的IFO（2.5 g/m2以上）合用时，Mesna确切的应用方式及剂量尚不清楚。由于大剂量IFO进入体内后，它在体内的代谢出现饱和现象，半衰期延长，排泄延缓，因此可能需要更大剂量的Mesna才足以抵御IFO对泌尿系统的毒性作用。
c.口服Mesna时，当IFO的剂量<2.0 g/m2/d，应先在静脉应用IFO之前静脉输注IFO总剂量20%的Mesna，以后在第2小时、第8小时分别口服相同剂量的Mesna。有作者对比了静脉应用3次Mesna与静脉应用1次然后口服2次Mesna的疗效，结果表明后者所产生的Mesna在尿路中的浓度足以起到同样的保护作用。
（2）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者
应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。
对仅有骨扫描异常而无X线片、断层X线片、CT或MRI证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。
Kanis等在133例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为3年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19），但无统计学上的显著差异。
Van Holten—Verzantvoort等也对124例有高危因素（局部晚期或骨外转移）而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠 300mg/d与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。
（3）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无
论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。
双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。部分研究证实双磷酸盐类药物对骨转移有预防作用，但有些研究却得出了相反的结果，因此双磷酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。
（4）可用于多发性骨髓瘤的治疗。口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。
（5）双磷酸盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。
3.不良反应
双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。
对于多数有明确骨转移的癌症患者，双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其它方法综合治疗骨转移的应用。
五.美斯那（Mesna）
烷化剂异环磷酰胺（IFO）和环磷酰胺（CTX）在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用，但是IFO和大剂量的CTX会导致出血性膀胱炎的发生，因此这也成为这二种药物的剂量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也也相应增高。Mesna是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。
1.药理学
Mesna（2-巯乙基磺酸钠）是一种硫醇成分，它的功能是磷酸异恶唑代谢物的局部解 毒剂。口服或静脉应用Mesna后在血浆中迅速氧化为Dimesna，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。无论是Mesna还是Dimesna均有极强的亲水性，因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。Mesna游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其它4-羟基- Oxazaphophorine代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。由于尿路中Mesna的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护Oxazaphophorine肾毒性以外的其它毒性，对其细胞毒性也没有干扰。I、II期临床研究中，Mesna 在70-100mg/kg静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的毒性，但当剂量增大时患者会出现恶心和呕吐。
口服应用后，Mesna 的生物利用度为50-75%，Mesna在尿路中的浓度接近静脉应用同样剂量浓度的一半。Mesna的终末相半衰期为0.4小时，Dimesna的半衰期为1.2小时。静脉应用Mesna后，在2-
4小时内大部分从尿中排出，但口服后8小时才能达到排泄高峰。
2.临床应用
（1）与IFO合用
Mesna可降低IFO导致的泌尿系毒性的发生率。有作者进行了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的研究，91例患者随机分为2组：45例接受Mesna（分别在第0、4、8小时静脉推注相当于IFO剂量20%的Mesna），46例单用IFO，二组的输液量均为2升。中-重度血尿的发生率在Mesna组为6.7%，而对照组为32.6%（P=0.008）。减轻IFO泌尿系毒性耐保琈esna并不影响IFO的疗效。因此，美国临床肿瘤协会推荐Mesna用于减轻IFO所致的泌尿系毒性。
用法用量：
a.与标准剂量的IFO（2.5g/m2以下）合用时，如果IFO采用短时静脉注射的方法，则Mesna每天的总剂量应达到IFO用量的60%，分别在IFO应用前15分钟、应用后4小时和8小时分3次静脉冲入；如果IFO采用持续静脉滴注的方法，应先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，余下的40%应持续静脉滴注到IFO结束后的12-24小时。
最常用的方法为：IFO1.2-2.0g/m2/d，连用5天，每次IFO持续静脉滴注1小时。IFO应用前，先静脉冲入相当于IFO总量20%的Mesna，然后在IFO用药后的第4和第8小时分别冲入相同剂量的Mesna二次。
Mesna也可采用持续静脉滴注的方法，此时其总量可达到IFO的60-160%。但有研究表明，当Mesna的剂量高于IFO剂量的120%时，胃肠道的毒性会有所增加。因此大多数研究结果支持静脉滴注Mesna的剂量也应为IFO的60%。
b.与高剂量的IFO（2.5 g/m2以上）合用时，Mesna确切的应用方式及剂量尚不清楚。由于大剂量IFO进入体内后，它在体内的代谢出现饱和现象，半衰期延长，排泄延缓，因此可能需要更大剂量的Mesna才足以抵御IFO对泌尿系统的毒性作用。
c.口服Mesna时，当IFO的剂量<2.0 g/m2/d，应先在静脉应用IFO之前静脉输注IFO总剂量20%的Mesna，以后在第2小时、第8小时分别口服相同剂量的Mesna。有作者对比了静脉应用3次Mesna与静脉应用1次然后口服2次Mesna的疗效，结果表明后者所产生的Mesna在尿路中的浓度足以起到同样的保护作用。
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