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肿瘤化疗辅助用药研究进展

时间:2006-11-26栏目:基础医学论文

(5-FU)合用提高5-FU的疗效 

   在DNA合成过程中dUMP需要在胸苷酸合成酶(TMPS)的作用下接受四氢叶酸的 甲基形成dTMP。而5-FU进入体内先转变为氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶的作用。在反应过程中,TMPS、四氢叶酸和dUMP三者形成一个过渡性的复合物,反应结束后复合物分解,释放出二氢叶酸、TMPS和dTMP。但给予5-FU后形成的三联复合物不能分解,TMPS的功能受到抑制,不能生成dTMP。氟尿嘧啶脱氧核苷酸与酶的结合力与四氢叶酸的浓度成正比,提高四氢叶酸的浓度可加强5-FU对TMPS的抑制作用。 

   临床上,5-FU与CF的合用常见于各种消化道的恶性肿瘤,如胃癌、大肠癌等。有作者研究发现,在晚期大肠癌患者中,单用5-FU与5-FU、CF合用的有效率存在显著性差异(11%和23%,P<0.001)。但CF与5-FU合用时的剂量却一直存在争议,多数随机对照研究提示低剂量(20mg/m2)与高剂量(200-500mg/m2)相比疗效上无显著性差异。 

  (2)大剂量氨甲蝶呤(MTX)的解救治疗 

  氨甲蝶呤与叶酸的结构相似,并与二氢叶酸还原酶具有较高的亲和力,它可在细胞内竞争性地与二氢叶酸还原酶相结合,阻断二氢叶酸转变为四氢叶酸,从而抑制DNA的合成。CF进入体内后,通过四氢叶酸还原酶转变为四氢叶酸,从而有效的拮抗MTX的作用。因此外源性的给予CF可以越过MTX所作用的部位,使正常的生化反应能够继续进行起到解救作用。 

  所谓大剂量MTX是指每次的剂量比常规剂量大100倍以上(一般为2-5g/m2),一般静脉输注4-6小时,使一段时间内血中药物浓度达到较高水平,促使MTX进入细胞内的浓度达到10-5 M以上的有效浓度。另一方面,血药浓度提高后,还可使MTX扩散到血供较差的实体瘤中,并能通过血脑、血眼和血睾屏障。因此,大剂量MTX与常规剂量相比疗效更好。 

  但是大剂量MTX治疗也可以引起严重的不良反应,如骨髓抑制、严重的黏膜炎、肾功能衰竭、消化道反应、肝功能损害等。因此,MTX治疗后一段时间必须采取解救措施。

  (3)药代动力学 

   CF口服后几乎可被全部吸收,在肝脏及肠黏膜被代谢。可通过血脑屏障。静脉或肌肉注射后半衰期为6小时。80-90%的药物经肾脏排泄,5-8%的药物经粪便排泄。 

   3.不良反应 

  极少发生过敏反应。大剂量应用后可出现胃肠功能紊乱、失眠、抑郁或烦躁. 

   4.用法用量 

  (1)与5-FU合用时的最合适剂量目前尚不清楚,常规的方法是200-500mg/m2,在5-FU之前静脉输注2小时,随后静脉应用5-FU,一般连用5天,21-28天重复治疗。 

  (2)用于大剂量MTX的解救治疗。 

   可采用肌肉注射、静脉注射、静脉输注和口服等方法。因为CF几乎可以被完全吸收,因此不同的用药途径对CF的作用影响不大。CF解救一般在大剂量MTX治疗后2-18小时(最晚不超过24小时)开始,剂量为6-12mg/m2,随后每隔3-6

小时重复同样剂量给药,一般解救应持续到72小时以上或血中MTX的浓度降到10-7M的安全值以下。如果MTX的毒性较大或血药浓度较高时,CF的解救时间应适当延长至5-7天,剂量也应加大。 

   CF解救治疗的同时,还要水化、碱化尿液、并给予一定的支持治疗。 

   参考文献 
   1.Zofran (ondansetron hydrochloride) injection and tablets product information. Glaxo Wellcome Oncology/HIV in : Physicians' desk reference, 52nd ed, Montvale, NJ, Medical Economics Company, 1998,1177-1183. 

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   3. de Bruijn KM. Tropisetron : a review of the clinical experience. Drugs, 1992, 43 (suppl 3): 11-22. 

   4.Fischer V, Baldeck J-P, Tse FL. Pharmacokinetics and metabolism of the 5-hydroxytryptamine antagonist tropisetron after single oral doses in humans. Drug Metab Dispos, 1992, 20:603-607. 

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